| 研究課題/領域番号 |
10660104
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物生産化学・応用有機化学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
新家 一男 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20251481)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
1999年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1998年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
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| キーワード | kaitocephalin / 脳卒中 / AMPA / カイニン酸 / NMDA / 海馬スライス / Ca^<2+> / Kaitocephalin / 脳虚血疾患 / グルタミン酸毒性 / ラット海馬神経細胞 |
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| 研究概要 |
脳卒中治療薬の開発を目的に新規AMPA/カイニン酸アンタゴニストのスクリーニングにおいて、Eupenicillium sheariiと同定したカビから単離した新規グルタミン酸レセプターアンタゴニストkaitocephalinは、細胞毒性を全く示すことなく、従来のアンタゴニストと同等、あるいはそれ以上強い活性でカイニン酸およびAMPAによる神経細胞死を抑制した。
本化合物の5箇所の絶対立体を決定するため、化学修飾を行い2種類の環状化合物を調製した。これらの化合物を用いて詳細なNOE実験を行い、2位、3位、4位、7位および9位の絶対立体をSSRRSと決定した。kaitocephalinはラット初代分散培養海馬神経細胞系においてAMPAによるカルシウム流入は阻害するが、カイニン酸によるカルシウム流入は阻害できないと言う興味ある結果が得られている。
そこで、ラット海馬スライスを用いてkaitocephalinの生物活性について検討した。海馬スライスは歯状回、CA3およびCA1領域と呼ばれる主に3つの部位から構成されている。これらの領域は部位選択的に各グルタミン酸アゴニストに対する応答性が異なり、CA3領域はAMPA/カイニン酸に、CA1領域はNMDAにそれぞれ選択的に応答する。この海馬スライスを用いてkaitocephalinの各アゴニストに対する作用を検討したところ、kaitocephalinはカイニン酸、AMPAおよびNMDAにより惹起される神経細胞死を抑制した。さらに各アゴニストによるカルシウム流入に対する阻害効果を検討したところ、AMPAおよびNMDAによるカルシウム流入は抑制したが、カイニン酸によるカルシウム流入は抑制することができないことを明らかにした。
この結果は神経生理学上、極めて重要な知見であり、新たな神経細胞死のメカニズムを提唱するものであった。
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