| 研究課題/領域番号 |
10670091
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 大分医科大学 |
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研究代表者 |
小畑 俊男 大分医科大学, 医学部, 助手 (80169359)
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| 研究分担者 |
有田 眞 大分医科大学, 医学部, 教授 (60037364)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
1999年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1998年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | NO / アデノシン / ecto-5'-nucleotidase / cGMP / SNAP / FK409 / マイクロダイアリシス / FK-409 |
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| 研究概要 |
現在、protein kinase C(PKC)の活性化のより、ecto-5'-nucleotidase(5'-NT)の活性が上昇し、アデノシン産生が増加することは定説となっている。虚血により上昇したノルエピネフリンはα_1-adrenoceptorとproteinkinase C(PKC)の刺激により5'-NTの活性が上昇する。独自に開発したin vivo マイクロダイアリシス法を用いてAMP灌流下で心筋間質アデノシン濃度を測定するとともに心筋5'-NTをin vivoで評価した。この方法に従ってTyramineにより、放出されたノルエピネフリンはα_1-adrenoceptorが刺激され、PKCの活性化を介してアデノシン産生が増加した。反対にレセルピン処理により、ノルエピネフリンを枯渇させると有意にアデノシン産生が抑制された。また、活性酸素の一種であるSinglet oxygenによってもアデノシンの産生は抑制された。一方、虚血により心筋が脱分極されNOが産生されるとperoxinitrite(ONOO^-) を介してヒドロキシラジカルが産生する。しかし、 NO が細胞内に cyclic guanosinemonophosphate(cGMP)を増加させることにより、膜透過性である8-プロムcGMP を上昇させると濃度依存的にアデノシン濃度は増加した。心筋保護作用の機序としてはNOはcGMPを増加させることにより、cGMP-dependent proteinkinase C(PKG)の活性化を介してアデノシン産生を促進すると、心筋では5'-NT活性はPKGによっても促進的にコントロールされている可能性がある。その機序について種々のNO発生剤であるSNAP、ニコランジル及ぴFK409を与えるとNOによる5'-NT活性が上昇することが分かった。この増加は5'-NTの阻害剤であるAOPCPにより阻止された。さらにNO消去剤であるCarboxy-PT10存在下でNOを消去させたところ、アデノシン産生増加は阻止された。NOはcGMPを介して心筋5'-NTを活性化させアデノシン産生を増加させる新たな経路が存在することが分かった。
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