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血液・脳関門の有機アニオン透過の分子機序の解明 -モノアミン代謝物及び薬物抱合体排出のメカニズム-

研究課題

研究課題/領域番号 10670096
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 薬理学一般
研究機関杏林大学

研究代表者

金井 好克  杏林大学, 医学部, 助教授 (60204533)

研究分担者 関根 孝司  杏林大学, 医学部, 助手 (50255402)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
1999年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1998年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードトランスポーター / 有機アニオン / 血液・脳関門 / アミノ酸 / 硫酸抱合体 / 内皮細胞 / 経細胞輸送 / 薬物動態 / 胎盤 / 腎 / 膜輸送 / 中枢神経 / 薬物輸送 / 薬理学 / 分子薬理学
研究概要

血液・脳関門は、体循環系と脳組織との間の障壁として血液から脳への親水性物質の移行を制限し脳組織を体循環系から隔離する役割を果たすとともに、輸送体(トランスポーター)を有し、物質の選択的な透過を可能にしている。本研究は、血液・脳関門のアニオン輸送系及びアミノ酸の輸送系の実体を明らかにすることを目的として行われた。アニオン輸送系に関しては、腎由来の多選択性有機アニオントランスポーターOAT1の類縁トランスポーターを探索し、新規タンパク質OAT2、OAT3、OAT4を同定し、有機アニオントランスポー夕ーファミリーを確立した。OAT1は脳毛細血管を囲むアストロサイトの突起に存在し、アストロサイトから、血液・脳関門を形成する毛細血管内皮細胞への有機アニオンの受け渡しを担当すると思われる。OAT3は脳に強発現し、抱合体化合物の輸送能が高いことから、血液・脳関門の有機アニオン排出系との関わりで興味が持たれる。アミノ酸の輸送系に関しては、血液・脳関門のアミノ酸透過経路としての役割が想定されていた輸送系Lを同定し、それがヘテロダイマー型トランスポーターであることを明らかにした。さらに類縁タンパク質の探索により、新規アミノ酸トランスポーターファミリーを確立した。ラット脳における免疫組織学的検討により、輸送系LトランスポーターLAT1、LAT2及びその機能発現に必要な補助因子4F2hcは、血液・脳関門の主要構成要素である脳毛細血管内皮細胞に存在することが明らかになった。これらは、管腔側及び脳側ともに存在が認められることから、LAT1、LAT2ともに、脳毛細血管内皮細胞を介する経細胞輸送(血液・脳関門の透過)において重要な役割を果たすと考えられる。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (95件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (95件)

  • [文献書誌] Chairoungdua A.: "Identification of an amino acid transporter associated with the cystimuria-related type II membrane glycoprotein"J. Biol. Chem.. 274. 28845-28848 (1999)

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  • [文献書誌] Jariyawat S.: "The interaction and transporter of b-lactam antibiotics with the cloned rat renal organic anion transporter 1"J.Pharmacol. Exp. Ther. 290. 672-677 (1999)

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  • [文献書誌] Oku A.: "T-1095, an inhibitor of renal Na+-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes"Diabetes. 48. 1794-1800 (1999)

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  • [文献書誌] Igarashi T.: "Mutations in SLC4A4 cause permanentisolated proximal renal tubular acidosis with ocularabnormalities"Nature Genet.. 23. 264-266 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda M.: "Role of organic anion transporter 1 (OAT1) in cephaloridine (CER)-induced nephrotoxicity"Kidney Int.. 56. 2128-2136 (1999)

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  • [文献書誌] Okuda T.: "Identification and characterization of the high-affinity choline transporter"Nature Neurosci.. 3. 120-125 (2000)

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  • [文献書誌] Hosoyamada M.: "Molecular cloning and functional expression of a multispecific organic anion transporter from human kidney"Am. J. Physiol.. 276. F122-F128 (1999)

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  • [文献書誌] Tojo A.: "Immunohistochemical localization of multispecific renal organic anion transporter 1 in rat kidney"J. Am. Soc. Nephrol.. 10. 464-471 (1999)

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  • [文献書誌] Kusuhara H.: "Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from rat brain"J. Boil. Chem.. 274. 13675-13680 (1999)

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  • [文献書誌] Apiwattnakul N.: "Transport properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs by organic anion transporter 1 expressed in Xenopus laevis oocytes"Mol. Pharmacol.. 55. 847-854 (1999)

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  • [文献書誌] Tsuda M.: "Transport of ochratoxin A by renal multispecific organic anion transporter 1"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 289. 1301-1305 (1999)

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  • [文献書誌] Segawa H.: "Identification and functional characterization of a Na+-independent neutral amino acid transporter with broad substrate selectivity"J. Boil. Chem.. 274. 19745-19751 (1999)

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  • [文献書誌] 金井好克: "グルタミン酸トランスポーター"Clinical Neuroscience. 18. 124-125 (2000)

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  • [文献書誌] 金井好克: "モノアミントランスポーター"Clinical Neuroscience. 18. 246-247 (2000)

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  • [文献書誌] 金井好克: "血液・脳関門トランスポーター"Clinical Neuroscience. 18. 368-369 (2000)

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  • [文献書誌] 金井好克: "グルタミン酸トランスポーターの機能特性"Brain Medical. 12. 161-168 (2000)

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  • [文献書誌] 金井好克: "アミノ酸トランスポーターの構造・機能とその病態"Mebio. 15. 105-112 (1998)

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  • [文献書誌] Romero M: "Expression cloning using Xenopus laevis oocytes"Methods Enzymol.. 296. 17-52 (1998)

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  • [文献書誌] Cha S.H: "Molecular cloning and characterization of multispecific organic anion transporter 4 expressed in the placenta"J. Biol. Chem. 275. 4507-4512 (2000)

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  • [文献書誌] Fukasawa Y.: "Identification and characterization of a Na^+-independent neutral amino acid transporter that associates with the 4F2 heavy chain and exhibits substrate selectivity for small neutral D- and L-amino acids"J. Biol. Chem. 275. 9690-9698 (2000)

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  • [文献書誌] Nakajima N.: "Developmental changes in multispecific organic anion transporter 1 expression in the rat kidney"Kidney Int.. 57. 1608-1616 (2000)

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  • [文献書誌] 金井好克: "アミノ酸輸送体:アミノ酸尿症"BIO Clinica. 14. 879-883 (1999)

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  • [文献書誌] 金井好克: "Na^+依存性アミノ酸トランスポーター"生体の科学. 50. 291-297 (1999)

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  • [文献書誌] Sekine T.: "Molecular biology of multispecific organic anion transporter family (OAT family)"Clin. Exp. Nephrol.. 3. 237-243 (1999)

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  • [文献書誌] 金井好克: "トランスポーターの薬理"神経研究の進歩. 296. 17-52 (1998)

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  • [文献書誌] 金井好克: "機能を手ががりにしたクローニング"腎と透析、1998臨時増刊号『分子腎臓病学』. 66-70 (1998)

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  • [文献書誌] 金井好克: "Na^+/グルコース共輸送体"腎と透析 1998臨時増刊号『分子腎臓病学』. 232-237 (1998)

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  • [文献書誌] Sekine T.: "Identification of multispecific organic anion transporter 2 expressed predominantly in the liver"FEBS Lett.. 429. 179-182 (1998)

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  • [文献書誌] Sekine T.: "Cloning, functional characterization and localization of a rat renal NA^+-dicarboxylate transporter"Am. J. Physiol. 275. F298-F305 (1998)

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  • [文献書誌] Kanai Y.: "Expression cloning and characterization of a transporter for large neutral amino acids activated by the heavy chain of 4F2 antigen (CD98)"J. Biol. Chem.. 273. 23629-23632 (1998)

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  • [文献書誌] Sekine T.: "Molecular cloning and characterization of high-affinity carnitine transporter from rat intestine"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 251. 586-591 (1998)

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  • [文献書誌] Kanai Y.: "Transport properties of a system y^+L neutral and basic amino acid transporter : Insights into the mechanisms of substrate recognition"J. Biol. Chem.. 275. 20787-20793 (2000)

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  • [文献書誌] Nakauchi J.: "Cloning and characterization of a human brain Na^+-independent transporter for small neutral amino acids that transports D-serine with high affinity"Neurosci. Lett.. 287. 231-238 (2000)

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  • [文献書誌] Ishii H.: "Involvement of rBAT in Na^+-dependent and -independent transport of the neurotransmitter candidate L-DOPA in Xenopus laevis oocytes injected with rabbit small intestinal epithelium poly A^+RNA"Biochem. Biophys. Acta. 1466. 61-70 (2000)

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  • [文献書誌] Matsuo H.: "Mouse Asc-1 (asc-type amino acid transporter 1) maps to chromosome 7, region B1-B5"Chromosome Res.. 8. 456 (2000)

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  • [文献書誌] Wada S.: "Rat multispeciffic organic anion transporter 1 (OAT1) transports zidovudine, acyclovir and antiviral nucleoside analogs"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 294. 844-849 (2000)

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  • [文献書誌] Matsuo H.: "Expression of a system L neutral amino acid transporter at the blood-brain barrier"Neuro report. 11. 3507-3511 (2000)

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  • [文献書誌] Tsuganezawa H: "A new member of the HCO_3-transporter superfamily is an apical anion exchanger of β-Intercalated Cells in the kidney"J. Biol. Chem.. (in press).

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  • [文献書誌] 金井好克: "アミノ酸トランスポーター:基質認識の多様性を生みだす分子基盤シリーズ・ニューバイオフィジックスII:第3巻「ポンプとトランスポーター」"共立出版. 19 (2000)

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  • [文献書誌] 金井好克: "神経伝達物質トランスポーター/Annual Review神経2000"中央医学社. 7(21-27) (2000)

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  • [文献書誌] 金井好克: "グルタミン酸トランスポーター分子の機能と病態/グルタミン酸最新の話題"Excerpta Medica. 29 (1999)

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  • [文献書誌] Sekine, T, Cha, S- H, Tsuda, M, Aptiwattanakul, N, Nakajima, N, Kanai, Y, and Endou, H: "Identification of multispecific organic anion transporter 2 expressed predominantly in the liver"FEBS Lett.. 429. 179-182 (1998)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sekine, T, Cha, S- H, Hosoyamada, M, Kanai, Y, Watanabe, N, Furuta, Y, Fukuda, K, Igarashi, T, and Endou, H: "Cloning functional characterization and localization of a rat renal NaィイD1+ィエD1-dicarboxylate transporter"Am. J. Physiol.. 275. F298-F305 (1998)

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  • [文献書誌] Kanai, Y, Segawa, H, Miyamoto, K, Uchino, H, Takeda, E, and Endou, H: "Expression cloning and characterization of a transporter for large neutral amino acids activated by the heavy chain of 4F2 antigen (CD98)"J. Biol. Chem.. 273. 23629-23632 (1998)

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  • [文献書誌] Sekine, T, Kusuhara, H, Utsunomiya-Tate, N, Tsuda, M, Sugiyama, Y, Kanai, Y, and Endou H: "Molecular cloning and characterization of high-affinity carnitine transporter from rat intestine"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 251. 586-591 (1998)

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  • [文献書誌] Hosoyamada, H, Sekine, T, Kanai, Y, and Endou H: "Molecular cloning and functional expression of a multispecific organic anion transporter from human kidney"Am. J. Physiol., (Renal Physiol.). 276, (45). F122-F128 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tojo, A, Sekine, T, Nakajima, N, Hosoyamada, M, Kanai, Y, Kimura, K, and Endou, H: "Immunohistochemical localization of multispecific renal organic anion transporter 1 in rat kidney"J. Am. Soc Nephrol.. 10. 464-471 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kusuhara, H, Sekine, T, Utsunomiya-Tate, N, Tsuda, M, Kojima, R, Cha, S-H, Sugiyama, Y, Kanai, Y, and Endou H: "Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from rat brain"J. Biol. Chem.. 274. 13675-13680 (1999)

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  • [文献書誌] Apiwattnakul, N, Sekine, T, Chairoungdua, A, Kanai, Y, Nakajima, N, Sophasan, S, and Endou H: "Transport properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs by organic anion transporter 1 expressed in Xenopus laevis oocytes"Mol. Pharmacol.. 55. 847-845 (1999)

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  • [文献書誌] Tsuda, M, Sekine, T, Takeda, M, Cha, SH, Kanai, Y, Kimura, M and Endou, H: "Transport of ochratoxin A by renal multispecific organic anion transporter 1"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 289. 1301-1305 (1999)

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  • [文献書誌] Segawa, H, Fukusawa, Y, Miyamoto, K, Takeda, E, Endou, H, and Kanai, Y: "Identification and functional characterization of a NaィイD1+ィエD1-independent neutral amino acid transporter with broad substrate selectivity"J. Biol. Chem.. 274. 19745-19751 (1999)

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  • [文献書誌] Chairoungdua, A, Segawa, H, Kim, JY, Miyamoto, K, Haga, H, Fukui, Y, Mizoguchi, K, Ito, H, Takeda, E, Endou, H, and Kanai, Y: "Identification of an amino acid transporter associated with the cystinuria-related type II membrane glycoprotein"J. Biol. Chem.. 274. 28845-28848 (1999)

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  • [文献書誌] Jariyawat, S, Sekine, T, Takeda, M, Apiwattnakul, N, Kanai, Y, Sophasan, S, and Endou, H: "The interaction and transporter of b-lactam antibiotics with the cloned rat renal organic anion transporter"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 290. 672-677 (1999)

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  • [文献書誌] Oku, A, Ueda, K, Arakawa, K, Ishihara, T, Nawano, M, Matsumoto, M, Saito, A, Tsujihara, K, Anai, M, Asano, T, Kanai, Y and Endou, H: "T-1095, an inhibitor of renal NaィイD1+ィエD1-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes"Diabetes. 48. 1794-1800 (1999)

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  • [文献書誌] Igarashi, T, Inatomi, J, Sekine, T, Cha, SH, Kanai, Y, Kunimi, M, Tsukamoto, K, Satoh, H, Shimadzu, M, Tozawa, F, Mori, T, Shiobara, M, Seki, G, Endou, H: "Mutations in SLC4A4 cause permanent isolated proximal renal tubular acidosis with ocular abnormalities"Nature Genet. 23. 264-266 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda, M, Tojo, A, Sekine, T, Hosoyamada, M, Kanai, Y, and Endou, H: "Role of organic anion transporter 1 (OAT1) in cephaloridine (CER)-induced nephrotoxicity"Kidney Int.. 56. 2128-2136 (1999)

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  • [文献書誌] Okuda, T, Haga, T, Kanai, Y, Endou, H, Ishihara, T, and Katsura, I: "Identification and characterization of the high-affinity choline transporter"Nature Neurosci.. 3. 120-125 (2000)

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  • [文献書誌] Cha, SH, Sekine, T, Kusuhara, H, Yu, E, Kim, JY, Kim, DK, Sugiyama, Y, Kanai, Y, and Endou, H: "Molecular cloning and characterization of multispecific organic anion transporter 4 expressed in the placenta"J. Biol. Chem.. 275. 4507-4512 (2000)

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  • [文献書誌] Fukasawa, Y, Segawa, H, Kim, JY, Chairoungdua, A, Kim, DK, Matsuo, H, Cha, SH, Endou, H, and Kanai, Y: "Identification and characterization of a NaィイD1+ィエD1-independent neutral amino acid transporter that associates with the 4F2 heavy chain and exhibits substrate selectivity for small neutral D- and L-amino acids"J. Biol. Chem.. 275. 9690-9698 (2000)

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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