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Fasリガンドに結合する新規の細胞表面蛋白質の同定

研究課題

研究課題/領域番号 10670140
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関大阪大学

研究代表者

長田 重一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70114428)

研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
1999年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1998年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードアポトーシス / IL-1β / メタロプロテアーゼ / 炎症 / Fasリガンド / カスペース / メタロプロテーゼ / IL-1 / カスパーゼ / 炎症反応
研究概要

Fasリガンド(FasL)はその受容体Fasに結合しアポトーシスを誘導する。FasLはタイプII蛋白質として合成されるが、ある種のmetalloproteinaseによって切断される。この可溶化の役割、すなわち膜型と可溶型のFasLどちらがアポトーシス誘導活性を持つかを検討した。すなわち、ヒトFasLのmetalloproteinaseによる切断部位に変異を導入し、可溶型になりえないFasLを発現する細胞株を樹立し、その細胞のアポトーシス誘導能を可溶型FasLのそれと比較した。その結果、Fasに感受性の高い活性化T-リンパ球細胞とは異なり、マウス肝細胞やnaive T-リンパ球細胞などは、膜結合型FasLによってのみアポトーシスを引き起こした。以上の結果はFasLは本来、膜結合型として作用し、可溶化によりその活性がdown-regulationされることを示している。そして、FasLと同一のファミリーに属するTNFを切断する酵素(TACE,TNF-alpha converting enzyme)の解析からTACEはFasLの切断には関与していないこと,TACEが作用するには,その基質TNFと同一の細胞で発現される必要があることを示した。ところでFasLを構成的に発現する腫瘍細胞をマウスに移植するとinflammationが誘導され腫瘍は速やかに除去された。この際、培養液中には顕著なIL-1βの蓄積が認められ、このIL-1βの放出はカスパーゼの阻害ペプチドz-VADによって阻害された。一方、IL-1を欠質したマウスにFasLを発現する癌細胞を移植したところ、野生型のマウスに比べ好中球によるinflammationは顕著に抑えられた。以上の結果は好中球がアポトーシスを起こして死滅する際に活性化されるcaspaseがIL-1βの産生を誘導し、これがinflammationに関与していることを示している。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (22件)

  • [文献書誌] Tanaka, M. et al.: "Down-regulation of Fas ligand by shedding."Nature Med.. 4. 31-36 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miwa, K. et al.: "Caspase 1-independent IL-1 release and inflammation"Nature Med.. 4. 1287-1291 (1998)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakahira, H. et al.: "Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA ・・・"Nature. 391. 96-99 (1998)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Enari, M. et al.: "A caspase-activated Dnase that degrades DNA during ・・・"Nature. 391. 43-50 (1998)

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  • [文献書誌] Nagata, S.: "Fas ligand-induced apoptosis"Annu. Rev. Genetics.. 33. 29-55 (1999)

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  • [文献書誌] Tanaka, M. et al.: "Down-regulation of Fas ligand by shedding."Nature Med.. 4. 31-36 (1998)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miwa, K. et al.: "Caspase 1-independent IL-1 release and inflammation…"Nature Med.. 4. 1287-1291 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakahira, H. et al.: "Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA…"Nature. 391. 96-99 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Enari, M. et al.: "A caspase-activated DNase that degrades DNA during…"Nature. 391. 43-50 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagata, S.: "Fas ligand-induced apoptosis."Annu. Rev. Genetics. 33. 29-55 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] McIlroy, D. et al.: "An auxiliary mode of apoptotic DNA fragmentation…"Genes & Develop.. (in press).

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka M.et al.: "Down-regulation of Fas ligand by shedding"Nature Med.. 4. 31-36 (1998)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Miwa K.et al.: "Caspase 1-independent IL-1 release and inflammation・・・"Nature Med.. 4. 1287-1291 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sakahira H.et al.: "Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA・・・"Nature. 391. 96-99 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Enari M.et al.: "A caspase-activated DNase that degrades DNA during…"Nature. 391. 43-50 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nagata S.: "Fas ligand-induced apoptosis"Annu.Rev.Genetics. 33. 29-55 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Enari,M.et al.: "A caspase-activated DNase that deqrades DNA during・・・・" Nature. 391. 43-50 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Sakahira,H.et al.: "Clevage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA・・・・" Nature. 391. 96-99 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka,M.at al.: "Down-regulation of Fas ligand by shedding." Nature Med.4. 31-36 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Miwa,K.et al.: "Caspase 1-independent IL-1B release and inflammation・・・・" Nature Med.4. 1287-1291 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Fukuyama,H.et al.: "Transgenic expression of Fas in T cells blocks・・・・" J.Immulnol.160. 3805-3811 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kawahara,A.et al.: "Caspase-independent cell killing by Fas-associated・・・・" J.Cell Biol.143. 1353-1360 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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