肝臓伊東細胞の筋線維芽細胞化機序の解析

• 研究課題/領域番号: 10670162
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 高知医科大学
• 研究代表者: 円山 英昭 高知医科大学, 医学部, 教授 (00034645)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 1999年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 1998年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 肝線維化 / 伊東細胞 / 肝星細胞 / 筋線維芽細胞 / 細胞形質の転換 / TGF-β1 / α-平滑筋アクチン / 免疫組織化学 / TCF-β1 / 病理学 / 形質転換 / 分子生物学TGF

研究概要

肝臓伊東細胞の金線維芽細胞化は肝細胞の障害局所で必発し,すべての肝線維化の"initial and key event"と考えられてる.本研究では; 1.成因の異なる各種のヒトの肝線維化(肝炎ウイルス性,アルコール性,循環障害性,胆汁鬱滞性など)において,障害局所の伊東細胞が活性化され,腫大,増殖し,筋線維芽細胞に形質転換した後,活発に線維を産生する事実を生検や剖検肝組織のin vivo studyから実証することが出来た.一方では,従来,線維化担当細胞と考えられていた門脈域の線維芽細胞や肝細胞の関与は乏しいことも初めて証明した. 2.肝細胞の壊死巣にはマクロファージの他に,リンパ球の浸潤が目立つ場合(肝炎ウイルス性)と,好中球の浸潤がより優勢である場合(循環障害性,アルコール性,胆汁鬱滞性)とが区別されるが,障害局所の伊東細胞の筋線維芽細胞化には差異は見られないことから,筋線維芽細胞化はetiologyの異なる障害の創傷治癒過程において,必発する共通の反応と考えられ,臨床的に過剰な線維化の抑制や制御を試みる場合には,静止期の伊東細胞の筋線維芽細胞化のコントロールが肝要であることを示唆した. 3.伊東細胞の筋線維芽細胞化と代表的なfibrogenic cytokineであるtransforming growth factor βとの関係については,免疫電子顕微鏡的観察により,線維化巣におけるTGF-βおよびlatency-ssociated-peptide(LAP)と潜在型TGF-β結合蛋白(LTBP)の分布と局在を微細構造レベルで初めて明らかにした. なお,in situ hybridizationの技法を用いた筋線維芽細胞化機序の解析は現在も研究と観察を繰り返している.

研究成果

• [文献書誌] K.Narumoto,et al.: "Transforming growth factor-β1 derived from biliary epithelial cells may attenuate alloantigen-specific immune responses"Transpl.Int.. 13. 21-27 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 円山英昭: "肝線維化と伊東細胞(hepatic atellate cell,肝星細胞)の活性化"医学と薬学. 43,2. 350-354 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 円山英昭 他: "正常肝および疾患肝における肝星細胞(伊東細胞)の微細構造"肝胆膵. 40,2. 209-221 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 林 芳弘 他: "ヒト肝組織におけるtransforming growth factor-βおよびlatency-associated-peptideと潜在型TGF-β結合タンパク(LTBP)の局在"
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Hiroi et al.: "Mast cells and the activation of interstitial cells in rat fibrosis induced by ligation of common bile ducts"Cells of the Hepatic Sinusoid. 7. 181-182 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Saibara,et al.: "Cationic amin acid teransporter in rat Ito cells"Cells of the Hepatic Sinusoid. 7. 30-31 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] H.Enzan: "Liver Diseases and Hepatic Sinusoidal Cellls(分担)"Springer(ed.by K.Tanikawa and T.Ueno). 348(13) (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 円山英昭: "肝臓病学(分担執筆;肝類洞壁細胞)"医学書院(戸田剛太郎 他編). 904(分担13) (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K. Narumoto, T, Saibara, T. Maeda, S. Onishi, Y. Hayashi, E, Miyazaki, M. Hiroi, H. Enzan N. Kabayashi.: "Transforming growth factor-β1 derived from biliary epithelial cells may attenuate alloantigen-specific immune responses."Transpl. Int.. 13. 21-27 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H. Enzan: "Activation of Ito cells, 'hepatic stellate cell' in liver fibrosis-pathological evalvation"Japanese Journal of Medicine and Pharmaceutical Science. 43(2) (in Japanese). 350-354 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H. Enzan: "Ultrastructure of the hepatic stellate cell (Ito cell) in normal and diseased liver"KAN. TAN. SUI. 40(2) (in Japanese). 209-221 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Y. Hayashi, H. Enzan et al: "Expression of transforming growth factor-β (TGF-β), its latency-associated-peptide (LAP) and latent TGF-β brinding protein (LTBP) in human liver tissue"Progress in Hepatic Sinusoidal Cell Studies. 11(in Japanese). 59-63 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M. Hiroi, et al: "Mast cells and the activation of interstitial cells in rat liver fibrosis induced by ligation of common bile ducts."Cells of the Hepatic Sinusoid. 7. 181-182 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T. Saibara, K. Ookawauchi T. Yoshrkawa CL Ii, K, Tsuda, M. Ono, S. Iwasaki, T. Maeda, S. Onishi, E. Miyazaki, Y. Hayashi, M. Hiroi, H. Enzan: "Cationic amino acid transporter in rat Ito cells."Cells of the Hepatic Sinusoid. 7. 30-31 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] K. Ookawauchi, T. Saibara, Y. Yoshikawa, CL. Li, Y. Hayashi, M. Hiroi H. Enzan, et al.: "Characterization of cationic amino acid transporter and its gene expression in rat hepatic stellate cells in relation to nitric oxide production."Journal of Hepatology. 29. 923-932 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H. Enzan, et al.: "Morphological aspects of hepatic fibrosis and Ito cells (hepatic stellate cells), with special reference to their myofibroblastic transformation Liver Diseases and Hepatic Sinusoidal Cells (ed by K. Tanikawa and T. Ueno)."Springer, Tokyo. 219-231 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H. Enzan, et al.: "Hepatic Sinusoidal Cells Liver Diseases, Basic Science. (ed by G. Toda et al.)"Igakushoin, Tokyo (in Japanese). 49-61 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] K.Narumoto,et al.: "Transforming growth factor-β1 derived from biliary epithelial cells may attenuate alloantigen-specific immune responses."Transpl.Int.. 13. 21-27 (2000)
• [文献書誌] 円山英昭: "肝線維化と伊東細胞(hepatic stellate cell,肝星細胞)の活性化"医学と薬学. 43,2. 350-354 (2000)
• [文献書誌] 円山英昭他: "正常肝および疾患肝における肝星細胞(伊東細胞)の微細構造"肝胆膵. 40,2. 209-221 (2000)
• [文献書誌] 林 芳弘 他: "ヒト肝組織におけるtransforming growth factor-β およびlatency-associated-peptideと潜在型 TGF-β結合タンパク(LTBP)の局在"肝類洞壁細胞研究の進歩. 11. 59-63 (1999)
• [文献書誌] M.Hiroi,et al.: "Mast cells and the activation of interstitial cells in rat fibrosis induced by Ingation of common bile ducts"Cells of the Hepatic Sinusoid. 7. 181-182 (1999)
• [文献書誌] T.Saibara,et al.: "Cationic amino acid transporter in rat Ito cells"Cells of the Hepatic Sinusoid. 7. 30-31 (1999)
• [文献書誌] 円山 英昭: "肝臓病学(分担執筆;肝類洞壁細胞)"医学書院(戸田剛太郎 他編). 904(13) (1998)
• [文献書誌] H.Enzan: "Liver Diseases and Hepatic Sinusoidal Cells(分担)"Springer(ed.by K.Tanikawa and T.Ueno). 348(13) (1999)
• [文献書誌] Nakayama H,Enzan H.el al.: "The role of myofibroblasts at the tumor border of invasive colorectal adenocarcinomas." Jpn J Clin Oncol. 28.10. 615-620 (1998)
• [文献書誌] Naruse K.et al.: "Mesangial cell activation in the collagenofibrotic glamerulonephropathy." Virchows Arch. 433. 183-188 (1998)
• [文献書誌] Raicu V.,Saibara T.,Enzan H el al.: "Dielectric properties of rat liver in vivo.analysis by modeling hepatocytes in the tissue architecture." Bioelectrochemistry and Bioenergetics. 47. 333-342 (1998)
• [文献書誌] Ookawauchi K. et al.: "Characterization of cationic amino acid transporter and its gene expression in rat hepatic stellate cells in relation to nitric oxide production." J Hepatol. 29. 923-932 (1998)
• [文献書誌] 円山英昭: "細胞外マトリックスの病理、特に線維化の発生機序とその意義について." 病理と臨床. 17.臨時増刊号 印刷中. 印刷中 (1999)
• [文献書誌] 円山英昭,西原利治: "肝臓病学 Basic Science(戸田剛太郎他編)分担執筆 6.肝類洞壁細胞" 医学書院, 904(49-61) (1998)
• [文献書誌] Enzan H,el al.: "Liver diseases and hepatic sinusoidal cells (Tanikawa K et al.eds) 分担項目:Morphological aspects of hepatic fibrosis and Ito cells (hepatic stellate cells),with special reference to their myofibroblastic transformation." Springer, 348(219-231) (1999)