| 研究課題/領域番号 |
10670199
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
実験病理学
|
|---|
| 研究機関 | 岐阜大学 |
|---|
研究代表者 |
森 秀樹 岐阜大学, 医学部, 教授 (70021433)
|
|---|
| 研究分担者 |
原 明 岐阜大学, 医学部, 助手 (10242728)
吉見 直己 岐阜大学, 医学部, 助教授 (30166996)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
|
| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
|
|---|
| キーワード | アポトーシス / 大腸発癌 / AOM / ACF / NSAID / COX-2 / TPCK / cycloheximide / PhIP / P450 / 大腸癌 |
|---|
| 研究概要 |
アポトーシスは、大腸発癌過程、特にその初期段階において、damageを受けたDNAを生理的機序として大腸陰窩増殖過程から排除する意味を有していると考えられている。先に我々はラットにおけるモデルにおいて、大腸発癌物質であるazoxymethane(AOM)の投与後早期に発癌の標的部位にアポトーシスが誘導され、それに続いて細胞増殖が引き起こされることを明らかにした。一方、大腸癌の前癌病変として知られているaberrant crypt foci(ACF)が発癌物質の投与後3週程で出現することが知られている。最近、我々は非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)であるpiroxicam等のACFに対するregressive効果を確認しているが、このregressive効果にアポトーシスの関与が示唆されている。本年度の研究においては、まず、NSAIDsのなかでもCOX-2に特異的に作用するN-(2-cyclohexyloxy-4-nitrophenyl)methane sulfonamide(NS-398)をAOMを投与したラットに作用させてdamageを受けたDNAが生理的機序として大腸陰窩増殖過程から排除されているとの仮定のもとACFの発生が有意に抑制を受けることを明かとした。さらにアポトーシスの促進因子としてある種のcytokine、あるいはタンパク合成酵素阻害剤などが知られているが、アポトーシスの抑制因子として最近、様々な分野でcaspase inhibitorの研究がなされてきている。そのなかで我々は、serine protease inhibitorであるN-tosyl-L-phenylalanylchlormethyl ketone(TPCK)を使用してACFに対する修飾効果を検討した。TPCKによるアポトーシスの抑制効果およびACF発生抑制効果は得られなかったものの、同じくアポトーシスを修飾する蛋白合成阻害剤cycloheximide(CH)投与により、AOM投与後のアポトーシスが著明に低下し、さらにACF発生がほとんど完全に抑制されることが明かとなった。本研究では、アポトーシス誘導を調節する物質により、ACFの出現、すなわち大腸前癌病変が影響を受け、大腸癌予防の手段と成りうることを示した。
|
