| 研究課題/領域番号 |
10670221
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
自見 至郎 福岡大学, 医学部, 助手 (30226360)
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| 研究分担者 |
竹林 茂夫 福岡大学, 医学部, 教授 (80078740)
太田 孝男 琉球大学, 医学部, 教授 (70185271)
朔 啓二郎 福岡大学, 医学部, 教授 (40183371)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1999年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
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| キーワード | 遺伝子治療 / スカベンジャー受容体 / 動脈硬化 / ペプチドベクター / HDL / CETP / スカベンジャーレセプター / SRBI / 遺伝子導入 / CETP-発現細胞 / アンチセンス / 遺伝子発現 / スカペンジャー受容体SR-BI / 非ウイルス遺伝子治療 / LDL-受容体 |
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| 研究概要 |
粥状硬化症のメカニズムに、LDLやHDLなど血清リポ蛋白の相互作用が重要である。HDLは末梢に蓄積したコレステロールを引き抜き、CETPによりVLDLやLDLに引き渡す一方、肝の受容体を介して処理・排泄される。スカベンジャーレセプター・クラスBタイプI(SR-BI)はHDL受容体であることが知られている。SR-BI発現を抑制すると、血中HDLを上昇させ、抗粥状硬化的に働くと期待される。本研究は、非ウイルスベクターとして合成ペプチドN,N-dipalitylglycyl-apoE(dpGaploE)を用いることでLDL受容体を介し、肝細胞へアンチセンスを運び込むことの可能性を検討することを目的とする。培養細胞での検討ではdpGapoEはアンチセンスを効率よく核内導入は出来たが、生体肝内では殆どがクッパー細胞と内皮細胞に捉えられた。生体内、HDLの代謝に関する実験では、血清HDLが欠損するモデルである、ヒトCETP過剰発現遺伝子導入(Tg)マウスを用いた。同マウスでのコレステロール代謝を明らかにする過程において、コレステロール蓄積(粥状硬化形成)とその排泄(肝臓への取り込み排泄)に特に着目した。コレステロール負荷食を動物に与えると、野生種に比べHDLが低値を示すTgでは肝臓へのコレステロール取り込みおよび糞中ヘの排泄も増し、血清総コレステロール低下を招き、粥状硬化病変は減少していた。つまり、SR-BI等、コレステロールの肝臓への取り込み機能の亢進は、逆に粥状硬化進展を抑制するという結果に至った。しかし、その代謝の詳細はまだ不明である。以上より、最終的に、CETP-Tgを用いての生体内SR-BI遺伝子治療には至れなかったものの、これら結果により、粥状硬化症の治療戦略において、個々人に対し画一的に高脂血症および粥状硬化症治療は出来ないという示唆を得、将来的な虚血性心疾患の遺伝子治療を行う場合、脂質代謝の程度及び特異性を考慮に入れたものでなければならないという反省を得ることが出来た。
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