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肝炎ウイルスの点突然変異による薬剤耐性獲得の検出系の開発

研究課題

研究課題/領域番号 10670524
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関広島大学 (2000)
(財)沖中記念成人病研究所 (1998-1999)

研究代表者

茶山 一彰  広島大学, 医学部, 教授 (00211376)

研究分担者 熊田 博光  冲中記念成人病研究所, 研究員 (20124307)
池田 健次  財団法人 冲中記念成人病研究所, 研究員 (80211027)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1999年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
1998年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワードlamivudine / PCR-RFLP / mutation / resistance / PCR / YMDD / 長期投与 / B型肝炎ウイルス / 点突然変異 / C型肝炎ウイルス / ラミブジン / YMDDモチーフ / YVDD / YIDD
研究概要

本研究ではまず、lamivudine耐性B型肝炎ウイルスのpolymerase chain reaction(PCR)を利用した検出方法を開発し、ついで、それを改良した。最初に開発したPCR-RFLPによる検出方法で、耐性株の出現をHBV DNAの上昇よりも3-4ヶ月早期に検出することができた。さらに、YVDDのアミノ酸配列を有する変異株の検出において、野生株との混合状態であるとの誤判断をする可能性があったが、1st PCRのprimerの濃度を下げることにより、この誤判断を回避することが出来るようになった。これらの検出法を利用することにより、YMDD motif にmut ationを有する変異株が1年前後から出現し始めることが明らかとなった。投与開始前の血清からは、YMDD motifの変異株は1例も検出されなかった。初期の検討では、lamivudine耐性株が年々増加し、lamivudine単独投与の治療では限界があると考えられたが、3年目以降は耐性株の出現が認められなくなった。最終的な累積変異株出現率は47.6%、HBV DNAの再上昇率は42.8%、肝炎の再燃率(GPTの再上昇率)は36.7%であり、約半数の症例ではlamivudine単独でも十分な効果がみられることが明らかになった。また、キャリアからの重症化例においては、耐性株が通常の経過例と比較して出現しにくいことも明らかになった。今後さらに、長期投与例や、重症化に対してlamivudineを投与した症例の臨床経過とウイルス学的な変化について検討を重ねてゆく必要がある。また、インターフェロン投与を併用した症例において、YMDDの変異株の出現が抑制されていないかどうかについても検討を加える予定である。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (21件)

  • [文献書誌] Tsubota A,Chayama K, et al.: "Lamivudine therapy for spontaneously occurring severe acute exacerbation in chronic hepatitis B virus infection : a preliminary study."Am J Gastroenterol. 96(2). 557-562 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Someya T,Chayama K, et al.: "Interferon therapy for flare-up of hepatitis B virus infection after emergence of lamivudine-induced YMDD motif mutant."J Gastroenterol. 36(2). 133-136 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki Y,Chayama K, et al.: "Histological changes in liver biopsies after one year of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B infection."J Hepatol. 30(5). 743-748 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chayama K, Suzuki Y, et al.: "Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy."Hepatology. 27(6). 1711-1716 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Arase K.Chayama, et al.: "Efficacy of IFN therapy based on duration period of negative HCV-RNA during IFN administration"Hepatol Res. 19. 22-300 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsubota A K.Chayama, et al.: "Lamivudine therapy for spontaneously occurring severe acute exacerbation in chronic hepatitis B virus infection : a preliminary study"Am J Gastroenterol. 96. 557-562 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Someya T K.Chayama, et al.: "Interferon therapy for flare-up of hepatitis B virus infection after emergence of lamivudine-induced YMDD motif mutant"J Gastroenterol. 36. 133-136 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Ikeda K.Chayama, et al.: "Hepatic vascular side effects of styrene maleic acid neocarzinostatin in the treatment of hepatocellular carcinoma"J Gastroenterol. 35. 353-360 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Kobayashi K.Chayama, et al.: "Incidence of primary liver cancer-cholangiocellular type in Japanese patients with hepatitis C virus related cirrhosis"Cancer. 88. 2471-2477 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Chayama F.Suzuki, et al.: "Association of amino acid sequence in the PKR-eIF2 phosphorylation homology domain and response to interferon therapy"Hepatology. 32. 1138-1144 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Chayama M.Kobayashi, et al.: "Susceptibility of TT virus to interferon therapy"J Gen Virol. 80. 631-634 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Hashimoto K.Chayama, et al.: "Fluctuations of hepatitis C virus load are not related to amino acid substitutions in hypervariable region 1 and interferon sensitivity determining region"J Med Virol. 58. 247-255 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Arase K.Chayama, et al.: "Time course of histological changes in patients with a sustained biochemical and virological response to corticosteroid withdrawal therapy for chronic hepatitis B"Am J Gastroenterol. 94. 3304-3309 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Suzuki K.Chayama, et al.: "Histological changes in liver biopsies after one year of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B infection"J Hepatol. 30. 743-748 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Kobayashi K.Chayama, et al.: "Predictive value of different hepatitis C serological assays in the treatment of chronic hepatitis C with interferon α"J Gastroenterol. 34. 94-99 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Ikeda K.Chayama, et al.: "Effect of interferon therapy on hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic hepatitis type C : A long-term observation study of 1,643 patients using statistical bias correction with proportional hazard analysis"Hepatology. 29. 1124-1130 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsubota A,Chayama K, et al.: "Lamivudine therapy for spontaneously occurring severe acute exacerbation in chronic hepatitis B virus infection : a preliminary study."Am J Gastroenterol. 96(2). 557-562 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Someya T,Chayama K, et al.: "Interferon therapy for flare-up of hepatitis B virus infection after emergence of lamivudine-induced YMDD motif mutant."J Gastroenterol. 36(2). 133-136 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki Y,Chayama K, et al.: "Histological changes in liver biopsies after one year of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B infection."J Hepatol. 30(5). 743-748 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Chayama K,Suzuki Y, et al.: "Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during longterm lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy."Hepatology. 27(6). 1711-1716 (1998)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kazuaki Chayama: "Emergence and takeover of YMDD Motif Mutant Hepatitis B Virus During Long-Term Lamivudine Therapy and Retakeover by Wild Type After cessation of Therapy"HEPATOLOGY. 27・6. 1711-1716 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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