Leigh脳症の発症機構に関する研究

• 研究課題/領域番号: 10670701
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宮林 重明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (20174203)
• 研究分担者: 小川 英伸 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (60233409) ; 萩野谷 和裕 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (00208414)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 1999年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 1998年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: Leigh脳症 / ミトコンドリアDNA / ATPase6 / ピルビン酸脱水素酵素欠損症 / チトクロームオキシダーゼ欠損症 / SURF1 / ピルビン酸脱水素欠損症 / ミトコンドリア病 / 変異率 / 低酸素 / 高酸素 / 培養線維芽細胞

研究概要

Leigh脳症患者より得られた線維芽細胞よりtotalDNAを拙出し,ミトコンドリアDNA(mtDNA)のATP合成酵素蛋白をコードする遺伝子部位(ATP6及びATP8),及びピルビン酸脱水素酵素(PDHC)欠損症においては活性中心であるサブユニットE1の部位のシークエンスを行う.さらに,近年Leigh脳症を伴うチトクロームオキシダーゼ(CCO)欠損症の病因がSURF1遺伝子にあることが明らかにされたので,5例の患者において本遺伝子の変異の有無を検討した.PDHCのE1欠損症患者において,Exon2に214C>T(Arg→Cys)及び262C>A(Arg→Ser)の変異とExon11に4base挿入及び4base欠失の変異が見いだされた.mtDNAの検索において既知の8993T>G変異を6例に,9176T>C変異を2例に見いだされた.またATPase6サブユニットの8653A〉G変異(Thr→A1a)を14例に見いだされた.この変異は正常対照者100例の1例にしか見いだされず,ミトコンドリア病を疑われた他の病型の患者2-3例にも見いだされ,疾患特異性は否定されるが,Leigh脳症と深く関与している事が推定された.さらにmtDNAのL鎖の複製開始部を含む特異的な欠失を1例の患者に認めた.CCO欠損患者のSURF1遺伝子検索の結果,Exon8に779G>T変異(Gly→Val)を2例の患者に,Exon9の881T>A変異(Leu→Glu)と915delGC/insAの変異を1例の患者に見いだされた.
今回の我々の検討において56例のLeigh脳症患者の33例約60%の病因を遺伝しレベルで明らかに出来た.内mtDNA遺伝子変異が40%で核のDNA遺伝子変異は20%であった.Leigh脳症の病因は多様であるが,共通病態としては脳でのエネルギー代謝障害であることを,我々は述べてきた.今回エ不ルギーに直接関与する遺伝子の検索においても変異が見いだされ,これまでの推論をさらに押し進めたものとなった.

研究成果

• [文献書誌] Kumagai R.&Miyabayashi S. et al.: "Adult Leigh syndrome : treatment with intravenous soybean oil for acute central respiratory failure"Eur. J. Neurol.. 6(5). 613-615 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mikami H.&Miyabayashi S. et al.: "Molecular analysis of methylmalonyl-CoA mutase deficiency : identification of three missense mutations in mu_t^0 patients"J. Hum. Genet.. 43. 35-39 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kure S.&Miyabayashi S. et al.: "Mutation and polymorphic marker analyses of 65K-and 67K-glutamate decarboxylase genes in two families with pyridoxine-dependent epilepsy"J. Hum. Genet.. 43(2). 128-131 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kumagai R, Ichikawa K, Yasui T, Kageyama Y, Miyabayashi S: "Adult Leigh syndrome : treatment with intravenous soybean oil for acute central respiratory failure"Eur. J. Neurol.. 6(5). 613-615 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mikami H, Ogasawara M, Matsubara Y, Kikuchi M, Miyabayashi S, Kure S, Narisawa K: "Molecular analysis of methylmalonyl-CoA mutase deficiency : identification of three missense mutations in mut0 patients"J. Hum. Genet.. 44(1). 35-39 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kure S, Sakata Y, Miyabayashi S, Takahashi K, Shinka T, Matsubara Y, Hoshino H, Narisawa K: "Mutation and polymorphic marker analyses of 65K- and 67K-glutamate decarboxylase genes in two families with pyridoxine-dependent epilepsy"J. Hum. Genet.. 43(2). 128-131 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kumagai R.& Miyabayashi S.et al.: "Adult Leigh syndrome : treatment with intravenous soybean oil for acute central respiratory failure"Eur. J. Neurol.. 6(5). 613-615 (1999)
• [文献書誌] Mikami H.& Miyabayashi S.et al.: "Molecular analysis of methylmalonyl-CoA mutase deficiency : identification of three missense mutations in mu_t^0 patients"J. Hum. Genet.. 44(1). 35-39 (1999)
• [文献書誌] Kure S.& Miyabayashi S.et al.: "Mutation and polymorphic marker analyses of 65K- and 67K-glutamate decarboxylase genes in two families with pyridoxine-dependent epilepsy"J. Hum. Genet.. 43(2). 128-131 (1999)
• [文献書誌] Hirai M.& Miyabayashi S.et al.: "Mitochondial dcoxyribonucleic acid 3256C-T mutation in a Japanese family with noninsulin-dependent diabetes mellitus." J.Clin.Endocr.Metab.83. 992-994 (1998)
• [文献書誌] Kure S. & Miyabayashi S. et al.: "Mutation and polymorphic marker anlyses of 65K-and 67K-glutamate decarboxylasc genes in two families with pyridoxine-dependent epilepsy" J.Hum.Genet.43. 128-131 (1998)
• [文献書誌] Mikami H.& Miyabayashi S.et al.: "Molecular analysisi of menthylmalonyl-CoA mutase deficiency : identification of three missense mutations in mui^0 patients" J.Hum.Genet.43. 35-39 (1999)