急性前骨髄性白血病におけるレチノール酸耐性機序と病態の解明

• 研究課題/領域番号: 10670702
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 今泉 益栄 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40191895)
• 研究分担者: 鈴木 保志朗 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (00292334) ; 井出 宏之 東北大学, 大学院・理学研究科, 教授 (70022704)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 1999年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 1998年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 急性前骨髄性白血病 / レチノール酸 / ATRA耐性 / PML / RARα / 獲得性変異 / APL / ATRA耐性機序 / RARα変異

研究概要

急性前骨髄性白血病(以下、APL)に対するレチノール酸分化誘導療法の作用機序は、APLの一次的病因であるMPL/RARαキメラ蛋白にレチノール酸が結合して、キメラ蛋白のdominantnegative作用を抑制し分化阻害作用を解除することと推定される。しかし、レチノール酸投与後のい再発するAPL患者は、高頻度にレチノール酸耐性を獲得し難治世となり、その原因は十分解明されていなかった。本研究は、再発時にレチノール酸耐性となった2例を含むAPL患者23例のキメラ遺伝子レチノール酸結合ドメインをRT-PCR/SSCP法で解析し、レチノール酸耐性を獲得した2例に特異的な変異を見いだした。この変異は、APL/RARαキメラ遺伝子にE-domain(レチノール酸結合ドメイン)のミスセンス変異(Arg272Gln, or Met297Leu)であり、初発時の白血病細胞には検出されないことから獲得性変異と考えられた。さらに、in vitroのレチノール酸依存性転写性解析において、変異を導入したPML/RARαキメラ蛋白の活性が野生型キメラ蛋白に比較して有思に低下していたことから、レチノール酸耐性の原因であると推定された。本研究は、APL患者においてPML/PARαキメラ遺伝子の獲得性変異がレチノール酸耐性の原因となることを初めて示したもので、今後のレチノール酸耐性克服法の開発、並びに病因であるキメラ蛋白の作用の理解に貢献すると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Fuji K,Matsubara Y,Akanuma J,Kure S,Suzuki Y.Imaizumi M,et al.: "Mutation detected by TaqMan-allele specific amplification : its application to the molecular diagnosis of glycogen storage disease type Ia and medium-chain acyl-CoA dehydogenase deficiency"Hum Mutatuion (in press). (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshinari M,Imaizumi M,Suzuki H,Chikaoka S,Iinuma K,et al.: "G-CSF induces apoptosis of a human promyelocytic leukemia cell line, UF-1 : Possible involvement of STAT3 activation and alrered BAX expression"Tohoku J Exp Med. 189. 71-82 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kimura T,Akaba K,Ikegami T,Katsuura M,Imaizumi M,et al.: "Intermittent Jaundice In patients with acute leukemia : a common mutation of the bilirubin uridine diphosphate glucuronosyltransferase gene among Asians"J Inheri Metabol Dis. 22. 743-753 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sato A,Imaizumi M,Saisho T,Yosinari M,Suzuki H,Hayashi Y and Iinuma K.: "Detection of apoptosis in acute promyelocytic leukemia in vivo during defferentiation-induction therapy with all-trans retinoic acid in combination of chemotherapeutic agents"Leukemia Res. 23. 827-832 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishimura S,Kobayashi M,Ueda K,Okamura J,Imaizumi M,et al.: "Treatment of infant acute Iymphoblastic leukemia In Japan. Childhood Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare"Int J Hematol. 69. 244-252 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawasaki S,Oshitani H,Suzuki H,Arakawa M,Imaizumi M,et al.: "PCR-RFLP analysis of cytomegalovirus infections associated with bone marrow transplantation in Japanese children"Microbiol Immunol. 43. 359-364 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fuji K, Matsubara Y, Akanuma J, Kure S, Suzuki Y, Imaizumi M, et al.: "Mutation detected by TaqMan-allele specific amplification : its application to the molecular diagnosis of glycogen storage disease type Ia and medium-chain acyl-CoA dehydogenase deficiency"Hum Mutation. (in press). (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshinari M, Imaizumi M, Suzuki H, Chikaoka S, Iinuma K, et al.: "G-CSF induces apoptosis of a human promyelocytic leukemia cell line, UF-1 : Possible involvement of STAT3 activation and alrered BAX expression"Tohoku J Exp Med. 189. 71-82 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kimura T, Akaba K, Ikegami T, Katsuura M, Imaizumi M, et al.: "Intermittent jaundice in patients with acute leukemie : a common mutation of the bilirubin uridine diphosphate glucuronosyltransferase gane among Asians"J Inheri Metabol Dis. 22. 743-753 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sato A, Imaizumi M, Sisho T, Yosinari M, Suzuki H, Hayashi Y and Iinuma K: "Detection of apoptosis in acute promyelocytic leukemia in vivo during differentiation-induction therapy with all-trans retinoic acid in combination of chemotherapeutic agents"Leukemia Res. 23. 827-832 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishimura S, Kobayashi M, Ueda K, Okamura J, Imaizumi M, et al.: "Treatment of infant acute Iymphoblastic leukemia in Japan. Childhood Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare"Int J Hematol. 69. 244-252 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kawasaki S, Oshitani H, Suzuki H, Arakawa M, Imaizumi M, et al.: "PCR-RFLP analysis of cytomegalovirus infection associated with bone marrow transplantation in Japanese children"Microbiol Immunol. 43. 359-364 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fuji K.,Matsubara Y.,Akanuma J.,Takahashi K.,Kure S.,Suzuki Y.,Imaizumi M.,Iinuma K.,Sakamoto O.,Rinnaldo P.and Narisawa K.: "Mutation detected by TaqMan-allele specific amplification : its application to the molecular diagnosis of glycogen storage disease type Ia and medium-chain acyl-CoA dehydogenase deficiency"Hum Mutation. (in press).
• [文献書誌] Yoshinari M.,Imaizumi M.,Sato A, Saito T.,Suzuki H.,Chikaoka S.,Kizaki M.,Funato T.,Hayashi Y.and Iinuma K.: "G-CSF induces apoptosis of a human promyelocytic leukemia cell lime, UF-1: Possible involvement of STAT3 activation and alrered BAX expression"Tohoku J Exp Med. 189. 71-82 (1999)
• [文献書誌] Kimura T.,Akaba K.,Ikegami T.,Akiba K.,Kanazawa C.,Katsuura M.,Shimizu Y.,Imaizumi M., Lin C.and Hayasaka K.: "Intermittent jaundice in patients with acute leukemia : a common mutation of the bilirubin uridine diphosphate glucuronosyltransferase gene among Asians"J Inheri Metabol Dis. 22. 743-753 (1999)
• [文献書誌] Sato A.,Imaizumi M.,Saisho T., Saito T.,Yoshinari M.,Suzuki H.,Hayashi Y.and Iinuma M.: "Detection of apoptosis in acute promyelocytic leukemia in vivo during differentiation-induction therapy with all-trans retinoic acid in combination of chemotherapeutic agents"Leukemia Res. 23. 827-832 (1999)
• [文献書誌] Nishimura S.,Kobayasi M.,Ueda K.,Ishii E.,Okamura J.,Kawa-Ha K.,Akiyama Y.,Imashuku S.,Horibe K.,Matsuyama T.,Imaizum M.,Tsukimoto I.,Nagao T.: "Treatmant of infant acute lymphoblastic lenkemia in Japan. Childhood Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare"Int Hematol. 69. 244-252 (1999)
• [文献書誌] Kawaski S.,Oshitani H.,Suzuki H.,Arakawa M.,Mizuta K.,Imaizumi M.,Tsuchiya S.and Konno T.: "PCR-RFLP analysis of cytomegalovirus infections associated with bone marrow transplantion in Japanese children"Microbiol Immunol. 43. 359-364 (1999)
• [文献書誌] Imaizumi M et al.: "Mutations in tha E-domain of RARa portion of PML/RARa chimeric gene may confer clinical resistance to all-trans retinoic acid in asute promyclocytic leukemia." Blood. 92. 374-382 (1998)
• [文献書誌] Yoshinari M.Imaizumi M et al.: "Peripheral blood stem cell transplantation for hepatoblastoma with microscopic residue : A therapeutic approach for incompletely resected tumor" Tohoku J Exp.Med. 185. 247-254 (1998)
• [文献書誌] Imaizumi M et al.: "Primary cutancous T-cell lymphoma involving the cheek : An infant case with a unique clinicopathologic feature." Leuk Lymphoma. 31. 225-229 (1998)
• [文献書誌] Yoshinari M.Imaizumi M et al.: "Establishment of a novel pre-B acute lymphoblastic leukemia cell line, TS-2, with t (1;19) chromosomal translocation not involving E2A gene." Cancer Genet Cytogenet. 101. 95-102 (1998)
• [文献書誌] Kawasaki S.Imaizumi M et al.: "Cytomegalovirus monitoring by culture swabs from Japanese children undergoing autologaous bone marrow or peripheral blood progenitor cell or allogeneic bone marrow transplantation." J Infect Dis. 177. 519 (1998)
• [文献書誌] Sato A.Imaizumi M et al.: "Improved survival of children with advanced solid tumors treated with autologous peripheral blood stem cell transplantation in complete remission." Tohoku J Exp Med. 187(in press). (1999)