副腎白質ジストロフィーの病態と発症予防・遺伝子治療に関する研究

• 研究課題/領域番号: 10670718
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 鈴木 康之 岐阜大学, 医学部, 助教授 (00163014)
• 研究分担者: 下澤 伸行 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (00240797)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 1998年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 副腎白質ジストロフィー / ペルオキシソーム / 極長鎖脂肪酸 / 骨髄移植 / 膜蛋白質 / 極長錆脂肪酸 / 極長鎖脂肪酸活性化酵素 / ロレンゾ油

研究概要

本研究では副腎白質ジストロフィーの病態を明らかにし、発症予防法・治療法を開発することを目的として研究を行い、以下の成果を挙げた。
(1)本邦における小児型・思春期型副腎白質ジストロフィーの臨床経過(自然歴)を明らかにした。平均発病年齢は8.5才で初発症状は視力低下が7例と多く、各症状の出現時期をKaplan-Meier法で解析したところ、視力低下は初発症状としては多いが、知能低下が最も急速に進行することが明らかとなった。出現時期に有意差を認めたのは知能低下と臥床、知能低下と燕下障害、歩行障害と臥床であった。
(2)小児ALDに対する骨髄移植療法の効果を検討した。移植時にIQの比較的保たれていた例は移植後も経過良好で、知能障害・運動障害は進行しないことが判明した。
(3)ALD蛋白質と類似の構造をもつペルオキシソーム膜蛋白質PMP70の機能を明らかにした。PMP70を発現させた細胞ではパルミチン酸の酸化活性は上昇したが、リグノセリンの酸化活性は低下し、PMP70とALD蛋白質はヘテロダイマーを形成している可能性を示唆した。
(4)各種ペルオキシソーム膜蛋白質の遺伝子・機能を解明した。PEX13はペルオキシソーム形成異常症H群の病因遺伝子であることを解明した。PEX6の遺伝子構造を明らかにし、11種類の変異を見出した。PEX1の共通変異G843Dはペルオキシソームの温度感受性を引き起こすことを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki Y., et al.: "Bone marrow transplantation for the treatment of X-linked adrenoleukodystrophy"J. Inher. Metab. Dis.. (印刷中). (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Imanaka T., et al.: "Characterization of the 70-kDa peroxisomal membrane protein, an ATP binding cassette1 transporter. 1999"J. Biol. Chem.. 274. 11968-11976 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki, et al.: "Prenatal diagnosis of peroxisomal D-3-hydroxy-acyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase bifunctional protein deficiency"J. Hum. GeneT. 44. 143-147 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimozawa N., et al.: "Nonsense and temperature-sensitive mutations in PEX13 are the cause of complementation group H of peroxisome biogenesis disorders"Hum. Mol. GeneT.. 8. 1077-1083 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Zhang,Z., et al.: "Genomic structure and identification of 11 novel mutations of the PEX6 gene in patients with peroxisome biogenesis disorders"Hum. Mutat.. 13. 487-496 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsuzono Y., et al.: "Human PEX19: cDNA cloning by functional complementation, mutation analysis in a patient with Zellweger syndrome, and potential role in peroxisomalmembrane assembly"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96. 2116-2121 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 下澤伸行 ほか: "ペルオキシソーム欠損症の病態と遺伝子"小児科(金原出版). 9 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 鈴木康之 ほか: "新しいペルオキシソーム病"脳と神経(医学書院). 8 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki Y, Isogai K, Teramoto T, et al.: "Bone marrow transplantation for the treatment of X-linked adrenoleukodystrophy."J Inher Metab Dis. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imanaka T, Suzuki Y, Osumi T et al.: "Characterization of the 70-kDa peroxisomal membrane protein, an ATP binding cassette1 transporter."J Biol Chem. 274. 11968-11976 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki Y, Zhang Z, Shimozawa N, et al.: "Prenatal diagnosis of peroxisomal D-3-hydroxy-acyl-CoA dehydratase/ D-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase bifunctional protein deficiency."J Human Genet. 44. 143-147 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimozawa N, Suzuki Y, Zhang Z, et al.: "Nonsense and temperature-sensitive mutations in PEX13 are the cause of complementation group H of peroxisome biogenesis disorders."Hum Mol Genet. 8. 1077-1083 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Zhang Z, Suzuki Y, Shimozawa N, et al.: "Genomic structure and identification of 11 novel mutations of the PEX6 (peroxisome assembly factor-2) gene in patients with peroxisome biogenesis disorders."Hum Mutat. 13. 487-496 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuzono Y, Suzuki Y, Fujiki Y et al.: "Human PEX19: cDNA cloning by functional complementation, mutation analysis in a patient with Zellweger syndrome, and potential role in peroxisomal membrane assembly."Proc Natl Acad Sci USA. 96. 2116-2121 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Grunsven Egv, Suzuki Y, Wander RJA et al.: "Peroxisomal bifunctional protein deficiency revisited: resolution of its true enzymatic and molecular basis."Am J Hum Genet. 64. 99-107 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Honsho M, Suzuki Y, Fuhuki Y et al.: "Mutation in PEX16 is causal in the peroxisome-deficient Zellweger syndrome of complementation group D."Am J Hum Genet. 63. 1622-1630 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimozawa N, Suzuki Y, Zhang Z, et al.: "Genetic basis of peroxisome assembly mutants of humans, CHO cells and yeast: identification of a new complementation group of peroxisome biogenesis disorders, absent from peroxisomal membrane ghosts."Am J Hum Genet. 63. 1898-1903 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imamura A, Shimozawa N, Suzuki Y, et al.: "Temperature-sensitive mutation in PEX1 moderates the phenotypes of peroxisome deficiency disorders in the highest-incidence group."Hum Mol Genet. 7. 2089-2094 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imamura A, Shimozawa N, Suzuki Y, et al.: "Temperature sensitive phenotypes of peroxisome assembly processes represent the milder forms of human peroxisome biogenesis disorders."Am J Hum Genet. 62. 1539-1543 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukuda S, Suzuki Y, Shimozawa N, et al.: "Amino acid and nucleotide sequences of human peroxisomal enoyl-CoA hydratase:3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase cDNA."J Inher Metab Dis. 21. 23-28 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki Y,et al.: "Bone marrow transplantation for the treatment of X-linked adrenoleukodystrophy."J Inher Metab Die. in press. (2000)
• [文献書誌] Imanaka T,Suzuki Y et al.: "Characterization of the 70-kDa peroxisomal membrane protein,an ATP binding cassette1 transporter.1999"J Biol Chem. 274. 11968-11976 (1999)
• [文献書誌] Suzuki Y,et al.: "Prenatal diagnosis of peroxisomal D-3-hydroxy-acyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxyacy1-CoA dehydrogenase bifunctional protein deficiency."J Human Genet. 44. 143-147 (1999)
• [文献書誌] Shimozawa N,Suzuki Y,et al.: "Nonsense and temperature-sensitive mutations in PEX13 are the cause of complementation group H of peroxisome biogenesis disorders."Hum Mol Genet. 8. 1077-1083 (1999)
• [文献書誌] Zhang Z,Suzuki Y, et al.: "Genomic structure and identification of 11 novel mutations of the PEX6 gene in patients with peroxisome biogenesis disorders ."Hum Mutat. 13. 487-496 (1999)
• [文献書誌] Matsuzono Y,Suzuki Y,et al: "Human PEX19:cDNA cloning by functional complementation,mutation analysis in a patient with Zellweger syndrome,and potential role in peroxisomalmembrane assembly."Proc Natl Acad Scl USA. 96. 2116-2121 (1999)
• [文献書誌] 下澤伸行,鈴木康之他: "ペルオキシソーム欠損症の病態と遺伝子"小児科(金原出版). 9 (1999)
• [文献書誌] 鈴木康之,下澤伸行他: "新しいペルオキシソーム病"脳と神経(医学書院). 8 (1999)
• [文献書誌] Imamura A, Suzuki Y, et al: "Temperature sensitive phenotypes of peroxisome assembly processes represent the milder forms of human peroxisome biogenesis disorders." Am J Hum Genet. 62. 1539-1543 (1998)
• [文献書誌] Honsho M, Suzuki Y, et al: "Mutation in PEX16 is causal in the peroxisome-deficient Zellweger syndrome of complementation group D." Am J Hum Genet. 63. 1622-1630 (1998)
• [文献書誌] Shimozawa N, Suzuki Y, et al: "Genetic basis of peroxisome assembly mutants of humans, CHO cells and yeast" Am J Hum Genet. 63. 1898-1903 (1998)
• [文献書誌] Imamura A, Suzuki Y, et al: "Temperature-sensitive mutation in PEX1 moderates the phenotypes of peroxisome deficiency disorders in the highest-incidence group." Hum Mol Genet. 7. 2089-2094 (1998)
• [文献書誌] Grunsven EGv, Suzuki Y, et al: "Peroxisomal bifunctional protein deficiency revisited : resolution of its true enzymatic and molecular basis." Am J Hum Genet. (in press). (1999)
• [文献書誌] Suzuki Y, Zhang Z, et al: "Prenatal diagnosis of peroxisomal D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase bifunctional protein deficiency." J Human Genet. (in press). (1999)