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グルタミン酸受容体自己抗体による中枢神経系障害の早期診断・治療

研究課題

研究課題/領域番号 10670722
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関東京大学 (2000)
岐阜大学 (1998-1999)

研究代表者

三品 昌美 (2000)  東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)

高橋 幸利 (1998-1999)  岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (70262764)

研究分担者 三品 昌美  東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2000年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1999年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1998年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードグルタミン酸受容体ε2 / 自己抗体 / 小児慢性進行性持続性部分てんかん / エピトープ解析 / グルタミン酸受容体δ2 / グルタミン酸受容体 / てんかん / 自己免疫疾患 / 傍腫瘍症候群 / ラスムッセン症候群
研究概要

1.グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性症例の臨床特徴
グルタミン酸受容体(GluR)の内のε2に対する自己抗体の高感度検出システムを確立し、小児慢性進行性持続性部分てんかん症例でスクリーニングを進めたところ8例中7例で陽性所見を得た。ウエスト症候群15例、レノックス症候群9例、局在関連性てんかん9例と対照6例においてはGluR ε2自己抗体は認めなかった。自己抗体はIgG/IgM型の自己抗体で、IgA型は見られなかった。一部の症例ではIgM型自己抗体からIgG型自己抗体へのスイッチが見られた。
2.グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性症例のエピトープ解析
グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性となった小児慢性進行性持続性部分てんかん症例で、ε2分子のどの部位が抗原となっているのかを明らかにするため、大腸菌蛋白発現系(PEXシステムなど)を用いて、自己抗体の抗原認識部位を検討した。その結果、全例で、C末側の細胞内ドメインに対する自己抗体の形成が見られ、1例では病期が進むとN末に対する自己抗体も一過性に出現した。C末は、細胞内情報伝達に重要な部位であり、その部位に対する自己抗体がEPC発現に関与している可能性がある。
3.ε2以外のグルタミン酸受容体自己抗体検出システムの確立
δ2グルタミン酸受容体を発現するテトラサイクリンシステムレポーター遺伝子を、トランスアクチベーター遺伝子を導入した細胞株にステイブルトランスフェクションし、発現したGluR δ2を抗原として患者血清中の自己抗体の有無を検索中である。
4.自己抗体陽性例での免疫学的早期治療の検討
グルタミン酸受容体ε2自己抗体陽性の小児慢性進行性持続性部分てんかん症例のうち、四肢麻痺となっている進行例にてγ-グロブリン大量療法・ステロイド療法を試みた。現在のところ著しい効果は認めていない。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (66件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (66件)

  • [文献書誌] Inoue, M. et al.: "Enhanced nociception by exogenous and endogenous substance P given into the spinal cord in mice lacking NR2A/ε1, an NMDA receptor subunit."Br. J. Pharmacol. 129. 239-241 (2000)

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  • [文献書誌] Mishina, M.: "Molecular diversity, structure, and function of glutamate receptor channels."Handbook of Experimental Pharmacology. 147. 393-414 (2000)

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  • [文献書誌] Ito, I. et al.: "Input-specific targeting of NMDA receptor subtypes at mouse hippocampal CA3 pyramidal neuron synapses."Neuropharmacology. 39. 943-951 (2000)

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  • [文献書誌] Minami, T. et al.: "Characterization of nociceptin/or phanin FG-induced pain responses in conscious mice : Neonatal capsaicin treatment and N-methyl-D-aspartate receptor GluRε subunit knockout mice."Neuroscience. 97. 133-142 (2000)

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  • [文献書誌] Hironaka, K. et al.: "The protein-tyrosine phosphatase PTPMEG interacts with glutamate receptor δ2 and ε subunits."J. Biol. Chem.. 275. 16167-16173 (2000)

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  • [文献書誌] Matsuda, I. and Mishina, M.: "Identification of a juxtamembrane segment of the glutamate receptor δ2 subunit required for the plasma membrane localization."Biochem. Biophys. Res. Commun.. 275. 565-571 (2000)

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  • [文献書誌] Nakamura, K. et al.: "Enhancement of hippocampal LTP, reference memory and sensorimotor gating in mutant mice lacking a telencephalon-specific cell adhesion molecule."Eur. J. Neurosci.. 13. 179-189 (2001)

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  • [文献書誌] Nakazawa, T. et al.: "Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on GluRε2 (NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor."J. Biol. Chem.. 276. 693-699 (2001)

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  • [文献書誌] Miyamoto, Y. et al.: "Hyperfunction of dopaminer gic and serotoner gic neural systems in mice lacking NMDA receptor ε1 subunit."J. Neurosci.. 21. 750-757 (2001)

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  • [文献書誌] Uchino, S. et al.: "Real-time two-dimensional visualization of ischemia-induced glutamate release from hippocampal slices."Eur. J. Neurosci.. (in press). (2001)

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  • [文献書誌] Kishimoto, Y. et al.: "Long-trace interval eyeblink conditioning is impaired in mutant mice lacking the NMDA receptor subunit ε1."Eur. J. Neurosci.. (in press). (2001)

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  • [文献書誌] Kishimoto, Y. et al.: "Classical eyeblink conditioning in glutamate receptor subunit δ2 mutant mice is impaired in the delay paradigm but not in the trace paradigm."Eur. J. Neurosci.. (in press). (2001)

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  • [文献書誌] Kitayama, K. et al.: "Purkinje cell specific and inducible gene recombination system generated from C57BL/6 mouse ES cells."Biochem. Biophys. Res. Commun.. (in press). (2001)

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  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Hidemoto Kubota, Tateki Fujiwara, et al.: "Epileptia partialis continua of childhood involving bilateral brain hemispheres."Search on Epilepsy. 5(4). 94-96 (1998)

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  • [文献書誌] Hisashi Mori, Toshiya Manabe, Masayoshi Mishina, et al.: "Role of the carboxyl-terminal region of the GluRepsilon2 subunit in synaptic localization of the NMDA receptor channel."Neuron. 21. 571-580 (1998)

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  • [文献書誌] Yuji Kiyama, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina, et al.: "Increased thresholds for long-term potentiation and contextual learning in mice lacking the NMDA-type glutamate receptor epsilonl subunit."J.Neurosci. 18. 6704-6712 (1998)

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  • [文献書誌] Eiharu Morikawa, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina, et al.: "Attenuation of focal ischemic brain injury in mice deficient in the epsilonl (NR2A) subunit of NMDA receptor."J.Neurosci. 18. 9727-9732 (1998)

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  • [文献書誌] Isao Ito, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina, et al.: "Distribution and development of NMDA receptor activities at hippocampal synapses examined using mice lacking the epsilonl subunit gene."Neurosci.Res. 30. 119-123 (1998)

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  • [文献書誌] T Yamakura, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina, et al.: "Sensitivity of the N-methyl-D-aspartate receptor channel to butyrophenones is dependent on the epsilon2 subunit."Neuropharmacology. 37. 709-717 (1998)

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  • [文献書誌] I Mizuta, Masahiko Watanabe, Masayoshi Mishina, et al.: "Developmental expression of NMDA receptor subunits and the emergence of glutamate neurotoxicity in primary cultures of murine cerebral neurons."Cell.Mol.Life Sci. 54. 721-725 (1998)

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  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina, et al.: "Early diagnosis and treatment in intractable epileptic patients with auto-antibodies to glutamate receptor"Ann Rep JphEpi Res Found. 11. 45-52 (1999)

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  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Tateki Fujiwara, Kazuichi Yagi, et al.: "Photosensitive epilepsies and pathophysiological mechanisms of photoparoxysmal responese."Neurology. 53. 926-932 (1999)

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  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Tateki Fujiwara, Kazuichi Yagi, et al.: "Wavelength dependency of photoparoxysmal responses in photosensitive epileptic patients."Epilepsia. 40(suppl.4). 23-27 (1999)

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  • [文献書誌] Takashi Hayashi, Hisashi Umemori, Masayoshi Mishina, et al.: "The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn."Nature. 397. 72-76 (1999)

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  • [文献書誌] Mika Tsujita, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina, et al.: "Cerebellar granule cellspecific and inducible expression of Cre recombinase in the mouse."J.Neurosci. 19. 10318-10323 (1999)

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  • [文献書誌] Shinji Mizuno, Yukitoshi Takahashi, Zenichiro Kato, et al.: "Magnetic resonance spectroscopy of tubers in patients with tuberous sclerosis."Acta Neurol Scand.. 102. 175-178 (2000)

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  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Takeshi Ozawa, Hitoshi Nakamura, et al.: "Photosensitive seizures induced by animated TV program called "Pocket Monsters" and Long-wavelength red light from CRT."Epilepsia. 41(suppl.9). 62 (2000)

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  • [文献書誌] Toshiaki Doi, Wataru Abo, Yukitoshi Takahashi, et al.: "Milder childhood form of very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in a 6-year-old Japanese boy."Eur J Pediatrics. 159(12). 908-911 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina, et al.: "Auto-antibodies against glutamate receptor ε2 in patients with chronic progressive epilepsia partialis continua of childhood."Epilepsia. (in press). (2000)

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  • [文献書誌] Minako Aoki, Yukitoshi Takahashi, Yuka Miwa, et al.: "Improvement of neurological symptoms by enzyme replacement therapy for Gaucher disease type III b"Eur J Pediatrics. (in press). (2000)

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  • [文献書誌] Toshiyuki Fukao, Yukitoshi Takahashi, Akiko Hirano, et al.: "Myopathic form of very-long chain acetyl-CoA dehydrogenase deficiency : Evidence for tempaerature-sensitivre mild mutations in both mutant alleles in a Japanese girl"Pediatric Research. (in press). (2000)

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  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Takeshi Ozawa, Hitoshi Nakamura, et al.: "Longwavelength red light emission from TV and photosensitive seizures."Acta Neurol Scand. (in press). (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Kazuko Sukegawa, Minako Aoki, et al.: "Evaluation of accumulated mucopolysaccharides in the brain of patients with mucopolysaccharidoses by ^1H-magnetic resonance spectroscopy before and after BMT."Pediatric Research. (in press). (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina, et al.: "Epitope analysis of auto-antibodies against GluR ε2 in patients with chronic progressive epileptia partialis continua of childhood."Epilepsia. (in press). (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masayoshi Mishina: "Molecular diversity, structure, and function of glutamate receptor channels, in "Handbook of Experimental Pharmacology, 147 : Pharmacology of lonic Channel Function" (Endo, M., Kurachi, Y and Mishina, M., eds)"Springer-Verlarg, Berlin. 391-412 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue,M. et al.: "Enhanced nociception by exogenous and endogenous substance P given into the spinal cord in mice lacking NR2A/ε1, an NMDA receptor subunit."Br.J.Pharmacol.. 129. 239-241 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Mishina,M.: "Molecular diversity, structure, and function of glutamate receptor channels."Handbook of Experimental Pharmacology. 147. 393-414 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ito,I. et al.: "Input-specific targeting of NMDA receptor subtypes at mouse hippocampal CA3 pyramidal neuron synapses."Neuropharmacology. 39. 943-951 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Minami,T. et al.: "Characterization of nociceptin/orphanin FG-induced pain responses in conscious mice : Neonatal capsaicin treatment and N-methyl-D-aspartate receptor GluRε subunit knockout mice."Neuroscience. 97. 133-142 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hironaka,K. et al.: "The protein-tyrosine phosphatase PTPMEG interacts with glutamate receptor δ2 and ε subunits."J.Biol.Chem.. 275. 16167-16173 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuda,I.and Mishina,M.: "Identification of a juxtamembrane segment of the glutamate receptor δ2 subunit required for the plasma membrane localization."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 275. 565-571 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nakamura,K. et al.: "Enhancement of hippocampal LTP, reference memory and sensorimotor gating in mutant mice lacking a telencephalon-specific cell adhesion molecule."Eur.J.Neurosci.. 13. 179-189 (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nakazawa,T. et al.: "Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on GluRε2 (NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor."J.Biol.Chem.. 276. 693-699 (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Miyamoto,Y. et al.: "Hyperfunction of dopaminergic and serotonergic neural systems in mice lacking NMDA receptor ε1 subunit."J.Neurosci.. 21. 750-757 (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Uchino,S. et al.: "Real-time two-dimensional visualization of ischemia-induced glutamate release from hippocampal slices."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kishimoto,Y. et al.: "Long-trace interval eyeblink conditioning is impaired in mutant mice lacking the NMDA receptor subunit ε1."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kishimoto,Y. et al.: "Classical eyeblink conditioning in glutamate receptor subunit δ2 mutant mice is impaired in the delay paradigm but not in the trace paradigm."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kitayama,K. et al.: "Purkinje cell specific and inducible gene recombination system generated from C57BL/6 mouse ES cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press). (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 高橋幸利: "グルタミン酸受容体自己抗体による難治性てんかんの早期診断・治療"てんかん治療研究振興財団研究年報. 11. 45-52 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi: "Photosensitive epilepsies and pathophysiological mechanisms of photopuruxysml response"Neurology. 53. 926-932 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yukitoshi Takahashi: "Wavelength dependency of photoparoxysmal responses in photosensitive epileptic patients"Epilepsia. 40(S4). 23-27 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] T.Hayashi: "The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn"Nature. 397. 72-76 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] M.Tsugita: "Corebellar granull cell-specific and inducible expression of Cre recombinase in the mouse"J Nlurosci. 19. 10318-10323 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Sakata: "Modulation by L-and D-isoforms of aminoacids of the L-glutamate rosponse of N-methyl-D-aspartate receptors"Biochemistry. 38. 10099-10106 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi Y.: "Epilepsia Partialis Continua of childhood incolving both brain hemispheres" Search on epilepsy. 5・4. 94-96 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi Y.: "Wavelength dependency of photoparoxysmal responses in photosensitive enileptic patiemts" Epilepsia. (in press).

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Hayashi T.: "The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinate lyn." Nature. 397. 72-76 (1999)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Mori H.: "Role of the carboxyl-terminal region of the GluRe2 subumit in synaptic localzatron of the NMOA receptor channel" Neuron. 21. 571-580 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ito I.: "Distribution and Development of NMDA receptor activities at hippocompal synapses examined using mice lacking the El cubunit gene" Neurosci Res. 30. 119-123 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Yamakura T.: "Sensitivity of the N-methyl-O-Asporecce receptor chunnnele to butyrophenones is dependent on the E2 subunit" Neurophammacology. 37. 709-717 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyama Y: "Increased thresholds for long-term potentiation and confextual leavning in mice lacking the NMDA-type glutamate receptor E1 subunit" J Neurosci. 18. 6704-6712 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuta I: "Developmental expression of NMDA receptor subunits and the emergence of glutomate neurotoxicety in primary cultures of murine carebrol neibors" Cell.Mol.Life Sci. 54. 721-725 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Munemoto Y.: "Auditory pathway and cubitory bruntem response in mice lacking NMDA receptor/E1 and E4 subunits" Neurosci Left.251. 101-104 (1998)

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  • [文献書誌] Kitahara T.: "Unilateval labyrin the ctomy douinregulates glutomare receptor a-2 expression in the rat vestiblo cerebellunr" Mol Brain Res. 61. 170-178 (1998)

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  • [文献書誌] Morikawa E.: "Attention of focal ischemic brain injury in mice deficient in the E1 (NR2A)subunit of NMDA receptor" J.Neurosci. 18. 9727-9732 (1998)

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  • [文献書誌] 高橋幸利: "アニメ“ポケモン"による光退的反応多発に関する視聴環境調査" てんかん研究. 17・1(印刷中). (1999)

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      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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