| 研究課題/領域番号 |
10670888
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
精神神経科学
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| 研究機関 | 広島大学 (1999-2001)
滋賀医科大学 (1998) |
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研究代表者 |
森信 繁 広島大学, 医学部, 助教授 (30191042)
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| 研究分担者 |
川勝 忍 山形大学, 医学部, 講師 (00211178)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2000年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | ストレス / CREB / Calcineurin / 転写因子 / うつ病 / calcineurin / リン酸化 / Calcinevrin / Paroxetin / desipramine / Org4428 |
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| 研究概要 |
本研究では、ラット大脳皮質前頭部・海馬を対象とした。cAMP response element binding protein(CREB)の発現及びCREBリン酸化はimmunoblot法で、calcineurin(CaN)発現はNorthren blot, in situ hybridization法で、CaN活性はセリン/スレオニン フォスファターゼ活性を用いた。
1)CREBリン酸化に及ぼすストレス・抗うつ薬の影響
急性拘束ストレス(ARS)にてCREBリン酸化は時間と伴に亢進し、ストレス終了30分後にピークをとる一過性の発現低下を示した。抗うつ薬急性投与によってCREBリン酸化の有意な亢進がみられたが、慢性投与では有意な変化はみられなかった。抗うつ薬慢性投与後にARSを行ったが、ARSによる有意なCREBリン酸亢進は抑制されていた。ARS・抗うつ薬急性・慢性投与いずれの条件下でも、有意なCREB発現変動はなかった。
2)CaN発現・活性に及ぼすストレス・抗うつ薬の影響
ARSにてCaN発現には、有意な変化はなかった。抗うつ薬急性・慢性投与によっても、CaN発現に有意な変化はなかった。ARSにてCaN活性に有意な亢進が得られ、抗うつ薬急性・慢性投与によっても有意な活性亢進が得られた。
3)ストレス脆弱性形成とCREBリン酸化及びCaN活性
外傷後ストレス障害のモデルでもあるsingle prolonged stress(SPS)を用いてストレス脆弱モデル作製後、ARS負荷によるCREBリン酸化・CaN活性を尺度としたストレス反応性を、SPS+ARS群・ARS群・未処置群で比較した。未処置群と比較して有意なCREBリン酸化・CaN活性亢進が前2群ではみられ、SPS+ARS群では有意ではないがARS群に比べてCREBリン酸化・CaN活性亢進がみられた。
以上の結果から、1)ストレス性精神障害にはストレスによる転写因子CREB活性化に伴う遺伝子発現変動が関与する、2)抗うつ薬の治療効果はCaN活性化によるストレス性CREB活性化の抑制が関与する、3)ストレス脆弱性はストレスによるCREB活性化の著明亢進に伴う遺伝子発現変動が関与する、などが示唆されたと思われる。
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