| 研究課題/領域番号 |
10671067
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
酒井 尚彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80294073)
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| 研究分担者 |
平野 賢一 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60243234)
山下 静也 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60243242)
西田 誠 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | LCAT / 動脈硬化 / HDL代謝 / コレステロール逆転送 / 腎障害 / 角膜混濁 / リポプロテインX |
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| 研究概要 |
LCATはHDL上で遊離コレステロールをコレステリルエステルにエステル化する酵素であり、コレステロール逆転送系において中心的な役割を担う酵素であることが古くから推察されてきた。しかし、ヒトLCAT欠損症において動脈硬化性疾患の合併は明らかでなく、LCATの動脈硬化防御における位置づけは必ずしも確固たるものではない。我々は動脈硬化防御機構としてのコレステロール逆転送およびHDL代謝におけるLCATの役割、LCATの生理的意義を解明するためLCAT欠損マウスの作成を行った。LCAT欠損マウスにおいては血中総コレステロール(正常の23%)、HDLコレステロール(同7%)、アポA-I(同14%)は著明に低下し、中性脂肪(同212%)は中程度に増加していた。電子顕微鏡による各リポ蛋白の観察によってLCAT欠損マウスにおいてdiscoid HDLの存在と連銭形成が明らかとなった。VLDLやLDL分画にも異常な形態のリポ蛋白が存在し、ヒトLCAT欠損症に認められる異常リポ蛋白であるLpXも確認された。これらのことよりLCATが欠損することによってHDL代謝のみならずアポB含有リポ蛋白代謝にも異常が生じることが明らかとなった。さらに脂肪染色(Oil Red O,filipin)にて腎臓への遊離コレステロールの沈着を明らかにし、アルブミン尿も確認した。これらはLCAT欠損症における腎障害の原因として遊離コレステロールの沈着が一因をなすことを示唆するものと考えられる。backcrossを繰り返しそのgenetic backgroundを均一にしたLCAT欠損マウスに脂肪負荷(15%fat,1.25%cholesterol,0.5%cholic acid)を行いその動脈硬化の程度を検討したところ、LCAT欠損ホモ接合体、ヘテロ接合体、正常マウスの順にLCAT活性の増加と共に動脈硬化病変の増加を認めた。このことは少なくともCETP活性のないマウスにおいてはLCATは動脈硬化促進的に作用することを示唆するものである。さらに動脈硬化を高率に発症するアポ蛋白E欠損マウスとも交配中である。
今後LCATが欠損することによって生じる動脈硬化、腎障害の機序について生化学的、組織学的に検討していく予定である。
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