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血管吻合部狭窄予防を目的とした遺伝子治療の基礎研究

研究課題

研究課題/領域番号 10671101
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関東京大学

研究代表者

大城 秀巳  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (80272558)

研究分担者 濱田 洋文  癌研究会化学療法センター, 分子生物治療研究部, 部長
宮田 哲郎  東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70190791)
重松 宏  東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (40134556)
細井 温  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40311625)
小山 博之  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (10241994)
畠山 卓弥  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60291324)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
キーワードアデノウイルス / 遺伝子治療 / ラット頚動脈バルーン障害 / 内膜肥厚 / サイクリンD / Rb蛋白 / p27 / p21
研究概要

血管吻合部狭窄の主原因は内膜肥厚であると考えられているため、本研究は内膜肥厚巣への遺伝子導入法の開発(デリバリー法の確立)と内膜肥厚発生に関与する細胞周期調節蛋白の解明(治療ターゲットの特定)を主要検討事項とした。遺伝子導入法に関しては、ラット頚動脈の肥厚内膜に対し、LacZ遺伝子を組み込んだアデノウイルスベクターを用いた実験系で検討したが、1x10^9PFU/mL以上の高濃度のベクター存在下において高い効率での遺伝子導入が可能なことが明らかになった。この遺伝子導入法を用いて研究分担者の宮田らは血小板由来成長因子レセプターのミュータントをラット頚動脈内膜肥厚巣に遺伝子導入することにより肥厚内膜の発生が有意に抑制される事を示し発表した。一方、細胞周期調節タンパクの研究では、転写因子E2Fの放出に重要であるRb蛋白のリン酸化とその調節に関してラット頚動脈バルーン障害モデルを用いて検討した。バルーン障害後、経時的に頚動脈サンプルを採取しウエスタンブロット法でRb蛋白の発現を調べたところ、障害後1日目よりリン酸化を示すRb蛋白のバンドシフトを認めた。このRbのリン酸化は障害後2日目がピークであり、動脈壁平滑筋細胞の増殖ピークと一致した。次にRbのリン酸化に密接に関与するサイクリンDの発現について検討した。サイクリンDも障害後1日目には有意に発現が増加していたがRbのようなピークを作ることなく14日目まで漸増していた。このRbリン酸化とサイクリンDの発現パターンの違いは細胞周期インヒビターの重要性を示唆するが、我々は特にp27が重要な役割を果たしていると考えている。p27はバルーン障害直後よりその発現が低下し障害後7日より再度発現が強くなるため、特に7日目以降におけるサイクリンDの作用を打ち消している可能性がある。これら動脈障害後の細胞周期調節蛋白の知見は研究分担者の小山が発表した。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (7件)

  • [文献書誌] J. Deguchi, et al.: "Targeting endogenous platelet-derived growth factor B chain by adenovirus-mediated gene transfer potently inhibits in vivo ..."Gene Therapy. 6. 956-965 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Koyama, et al.: "Cell signaling in injured rat arteries"Thrombosis and Haemostasis. 82. 806-809 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J. Deguchi et al: "Targeting endogenous platelet-derived growth factor B-chain by adenovirus-mediated gene transfer potently inhibits in vivo smooth muscle proliferation after arterial injury."Gene therapy. 6. 956-965 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Koyama et al: "Cell signaling in injured rat arteries."Thrombosis and Haemostasis. 82. 806-809 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J. Deguchi: "Targeting endogenous platelet-derived growth factorB-chain by adenovirus-mediated gene transfer potently inhibits・・・・・"Gene therapy. 6. 956-965 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 出口 順夫: "バルーン障害後再狭窄に対するPDGF-Bを標的とした治療の可能性"脈管学. 38. 813-816 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] H. Koyama: "Cell signaling in injured rat arteries"Thrombosis and Haemostasis. 82. 806-809 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2017-03-24  

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