転写因子ETS-1による血管新生制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 10671231
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 緒方 裕 久留米大学, 医学部, 講師 (20177124)
• 研究分担者: 徳原 宏治 久留米大学, 医学部, 助手 (70268902) ; 中川 元典 久留米大学, 医学部, 助手 (00268947)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2001年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 1999年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 1998年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: ETS-1 / angiogenesis / differential display / bFGF / VEGF / HOMEC / u-PA / MMPs / Angic genesis / Colorectal cancer / vaccular endothelial growth factor (VEGF) / Angiogenesis / 大腸癌 / 微小血管密度 / 血管内皮細胞 / differential display method / vascular endothelialgrowth factor(VEGF)

研究概要

1.臨床検討
大腸癌および食道癌を用いた臨床例の検討で,癌細胞のVEGF発現や内皮細胞の受容体KDR発現は血管新生と関連し,予後規定因子であることが示された.また,血管内皮細胞に発現するETS-1は腫瘍組織のVEGFやPyNPaseと関連することやETS-1発現が独立した予後因子になることが明らかとなり,ETS-1は腫瘍血管新生における重要な分子であること,さらに抗血管新生療法における標的分子となる可能性が臨床レベルで確認された.
2.ETS-1により血管内皮細胞に誘導される血管新生関連遺伝子の解析
血管内皮細胞(HOMEC)をbFGFで刺激するとETS-1 mRNAおよび蛋白が発現した.ets-1アンチセンスオリゴヌクレオシドによりその発現はほぼ抑制された.differential display(DD)の結果,ETS-1発現細胞には非発現細胞にみられない数種類のPCR産物が認められ,クローニング後の塩基配列よりu-PA, MMP-1,さらに熱ショック蛋白gp96遺伝子と確認された.ウェスタンブロットによりbFGFで刺激したHOMECではこれら蛋白の産生増強が確認された.血管新生因子bFGFは血管内皮細胞に対し転写因子ETS-1を介してu-PAやMMPなど血管新生関連分子を産生誘導することが示唆された.
(結語)
腫瘍血管内皮細胞に発現するETS-1は抗血管新生療法における分子標的となる可能性がしさされた.ETS-1により誘導されるストレス蛋白gp96の血管内皮細胞における意義,とくに血管新生との関連については今後の課題である.

研究成果

• [文献書誌] 緒方 裕: "大腸癌の臨床特性と血管新生因子"G.I.Research. 6・5. 367-373 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshikazu Harada: "Expression of vascular endothelial growth factor and its receptor KDR (kinase domain-containing receptor/Flk-1 liver kinase-1) as prognostic factors in human colorectal cancer"Int.J.Clin.Oncol.. 6・5. 221-228 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hitoshi Oda: "The effect of angigenesis inhibitor TNP-470 against postoperative lung metastasis following removal of orthotopic transplantated human colon cancer : an experimental study"Kurume Med.J.. 48・4. 285-293 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] HaradaY, OgataY, Shirouzu K.: "Expression of vascular endothelial growth factor andits receptor KDR (kinase domain-containing receptor/Flk- 1 liver kinase- 1) as prognostic factors in human colorectal cancer."
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] HaradaY, OgataY, Shirouzu K.: "The effect of angiogenesis inhibitor TNP-470 against postoperative lung metastasis following removal of orthotopic transplanted human colon cancer' an experimental study."
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hitoshi Oda: "The effect of angiogenesis inhibitor TNP-470 against postoperative lung metastasis following removal of orthotopic transplantated human colon cancer : an experimental study"Kurume Med. J.. 48・4. 285-293 (2001)