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悪性脳腫瘍に対する自殺遺伝子とケモカイン遺伝子を併用した電気遺伝子療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 10671309
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 脳神経外科学
研究機関熊本大学

研究代表者

西 徹  熊本大学, 医学部・附属病院, 助手 (00264309)

研究分担者 竹島 秀雄  熊本大学, 医学部, 助手 (70244134)
河内 正人  熊本大学, 医学部, 助教授 (70178218)
生塩 之敬  熊本大学, 医学部, 教授 (20028583)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
1999年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1998年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワード電気遺伝子療法 / 自殺遺伝子 / ケモカイン / 悪性脳腫瘍 / CT26 tumor
研究概要

1)自殺遺伝子を用いた治療実験
ラットおよびマウス皮下腫瘍モデルを作製し、ルシフェラーゼ発現プラスミドを用いて、生体内電気穿孔法による遺伝子導入における最適な電気的パラメーターを決定した。さらに、GFP(green fluorescent protein)発現プラスミドを導入し、腫瘍内でのGFPの発現分布を検討した。以上で決定したパラメーターを用いて、ジフテリア毒素Aフラグメント遺伝子(DT-A)、単純ヘルペスウイルス・チミジンキナーゼ(HS-tk)遺伝子を用いた治療実験を行った。双方で有意な腫瘍増殖抑制が認められたが、特にHS-tk遺伝子を導入し、48時間後からGnciclovir (3mg/100g b.w.x2/day i.p.)投与を行ったマウスでは、バイスタンダー効果も付加され50-90%という著しい腫瘍の抑制効果が得られた。12個の腫瘍中4個の腫瘍は消失した。遺伝子導入の回数を増やすことにより、治療効果は有意に上昇した。また、この方法では、プラスミドの利点として、一定の期間をあけての繰り返し遺伝子導入が可能であること、治療効果は初期治療時の腫瘍サイズに依存し、その原因として固形腫瘍内での遺伝子の発現が不均一であること、などの知見を得た。本研究により、電気遺伝子療法は実際の生体内で効果的であることが明かとなった。
2)自殺遺伝子とサイトカイン遺伝子を用いたcombination electro-gene therapy
プラスミドを用いた遺伝子療法の大きな利点の一つとして、各種のcombination gene terapyが、プラスミドを混合するのみで可能であるという点が有る。上記の自殺遺伝子を用いた治療に、IL-12発現プラスミドをを併用して行うcombination electro-gene therapyの治療実験を行った。IL-12はp40およびp30をそれぞれ別のプラスミドに組み込んで使用した。従って、combination therapyではHSV-TK遺伝子の発現プラスミドを含めて3種類のプラスミドを同時に導入した。治療効果はHS-tk単独の際よりも遥かに強力な抗腫瘍効果が得られた。腫瘍が消失した個体においては、腫瘍細胞に対する全身性の免疫の成立が確認された。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (54件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (54件)

  • [文献書誌] Yoshizato K: "Gene delivery with optimized electroporation parameters shows potential for treatmeant of gliomas"Int. Natl. J. Oncol.. 15(in press). (2000)

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  • [文献書誌] Goto T: "Highly efficient Electro-gene therapy of solid tumor using an expression plasmid for HS-tk gene"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97. 354-359 (2000)

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  • [文献書誌] 西 徹: "in vivo electroporationの遺伝子治療への応用"細胞工学. (in press). (2000)

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  • [文献書誌] Yamamoto K: "Cloning and Functional Characterization of the 5'-Flaking Region of the human Monocyte Chemoattractant Protein-1 Receptor (CCR2) Gene. Essential role of 5'-untranslated region in tissue specific expression"J. Biol. Chem.. 274. 4646-4654 (1999)

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  • [文献書誌] Nishi T: "Prognostic Significance of the MIB-1 labeling Index for Patient with Craniopharyngioma"Int. Natl. J. Mol. Med.. 3. 157-161 (1999)

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  • [文献書誌] Sato K: "Expression of 120 nucleolar proliferating antigen in human glicomas and growth suppression of glioma cells by p120 ribozyme vector"Int. Natl. J. Oncol.. 14. 417-424 (1999)

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  • [文献書誌] Yuji Oshima: "Target gene transfer to corneal endothelin in vivo by electric pulse"Gene Therapy. 5. 1347-1354 (1998)

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  • [文献書誌] Hideo Takeshima: "Loss of merlin-p85 protein complex in NF2-related tumors"International Journal of Oncology. 12. 1073-1078 (1998)

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  • [文献書誌] Koga H: "Impairment of cell adhesion by expression of the mutant neurofibromatosis type 2 (NF2) gene which lack exons in the ERM-homology domain"Oncogene. 17. 801-810 (1998)

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  • [文献書誌] Korematsu K: "Cadherin 8 protein expression in grey matter structures and nerve fibers of the neonatal and adult mouse brain"Neuroscience. 87. 303-315 (1998)

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  • [文献書誌] Okamura A: "Overexpression of stiatal enriched phosphatase (STEP) promotes the neurite outgrowth induced by a cATP analogue in PC12 cells"Mol. Brain. Res.. 67. 1-9 (1999)

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  • [文献書誌] Nishi T: "Tissue factor expressed in pituitary adenoma cells contributes to development of vascular events in adenomas"Cancer. 86. 1354-61 (1999)

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  • [文献書誌] 木村貴弘: "ヒト悪性グリオーマにおけるリンパ球特異的CCケモカインの発現"神経免疫研究. (in press). (1999)

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  • [文献書誌] Takeshima, H: "Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) derived from human maligant glioma Biological meanings of its expression and application for the treatment of malignant glioma"Research trends in Immunology. 2. 187-194 (1999)

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  • [文献書誌] Takahiro Fukumoto: "Peptide mimics of the CTLA4-binding domain stimulate T-cell proliferation"Nature Biotech. 16. 267-270 (1998)

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  • [文献書誌] Oiso, M: "Differential binding of peptides substituted at aputative C-terminal anchor residue to I-Ag7b56hisb57Ser and I-Ag7b56Prob57asp"Immunogenetics. 47. 411-414 (1998)

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  • [文献書誌] Nishi T: "Reporter/Functional Gene Transfer in Rat Brain. in Methods in Molecular Medicine, Vol 37: Electrically Mediated Delivery of Molecules to Cells"Humana Press, Inc. Totowa. 339-348 (1999)

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  • [文献書誌] Yoshizato K: "Gene delivery with optimized electroporation parameters shows potential for treatment of gliomas"Int. Natl. J. Oncol.. (in press).

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  • [文献書誌] Tomoaki Goto: "Highly efficient Electro-gene therapy of solid tumor using an expression plasmid for HS-tk gene"Proc Natl Acad Sci USA. 97. 354-359 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Keizo Yamamoto: "Cloning and Functional Characterization of the 5'-flanking Region of the Human Monocyte Chemoattractant Protein-1 Receptor(CCR2) Gene"The Journal of Biological Chemistry. 274. 4646-4654 (1999)

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  • [文献書誌] Toru Nishi: "Prognostic significance of the MIB-1 labeling index for patient with cranioparyngioma"International Journal of Molecular Medicine. 3. 157-161 (1999)

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  • [文献書誌] Kyoichi Sato: "Expression of p120 nucleolar proliferating antigen in human gliomas and growth suppression of glioma cells by p120 ribozyme vector"International. Journal of Oncology. 14. 417-424 (1999)

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  • [文献書誌] Okamura A: "Overexpression of striatal enriched phosphatase (STEP) promotes the neurite outgrowth induced by a cAMP analogue in PC12 cells"Mol. Brain. Res.. 67. 1354-1361 (1999)

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  • [文献書誌] Toru Nishi: "Tissue factor expressed in pituitary adenoma cells contributes to development of vascular events in adenomas"Cancer. 86. 1354-1361 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hideo Takeshima: "Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) derived from human malignant glioma. -Biological meanings of its expression and application for the treatment of malignant glioma"Research Trends in Immunology. 2. 187-194 (1999)

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  • [文献書誌] Takahiro Fukumoto: "Peptide mimics of the CTLA4-binding domain stimulate T-cell proliferation"Nature Biotech. 16. 267-270 (1998)

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  • [文献書誌] Oiso, M: "Differential blinding of peptides substituted at a putative C-terminal anchor residue to I-Ag7b56Hisb57Ser and I-Ag7b56Prob57Asp"Immunogenetics. 47. 411-414 (1998)

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  • [文献書誌] Yuji Oshima: "Target gene transfer to corneal endothelium in vivo by electric pulse"Gene Therapy. 5. 1347-1354 (1998)

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  • [文献書誌] Hideo Takeshima: "Loss of merlin-p85 protein complex in NF2-related tumors"International. Journal of Oncology. 12. 1073-1078 (1998)

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  • [文献書誌] Koga H: "Impairment of cell adhesion by expression of the mutant neurofibromatosis type 2 (NF2) gene which lack exons in the ERM-homology domain"Oncogene. 17. 801-810 (1998)

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  • [文献書誌] Korematsu K: "Cadherin 8 protein expression in grey matter structures and nerve fibers of the neonatal and adult mouse brain"Neuroscience. 87. 303-315 (1998)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Nishi: "Reporter/Functional Gene Transfer in Rat Brain. Methods in Molecular Medicine, Vol 37: Electrically Mediated Delivery of Molecules to Cells"M.J.Jaroszeski, R.Helle&R.Gilbert (eds) Humana Press, Inc. Totowa. 339-348 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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  • [文献書誌] Yoshizato K: "Gene delivery with optimized electroporation parameters shows potential for treatment of gliomas."Int.Natl.J.Oncol.. 15(in press). (2000)

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  • [文献書誌] Nishi T: "Reporter/Functional Gene Transfer in Rat Brin.in Methods in Molecular Medicine,Vol 37:Electrically Mediated Delivery of Molecules to Cells."Humana Press,Inc.Totowa. 10 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takahiro Fukumoto: "Peptide mimics of the CTLA4-binding domain stimulate T-cell proliferation." Nature Biotech. 16. 267-270 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Oiso,M: "Differential binding of peptides substituted at a putative C-terminal anchor residue to I-Ag7b56Hisb57Ser and I-Ag7b56Prob57Asp." Immunogenetics. 47. 411-414 (1998)

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  • [文献書誌] Yuji Oshima: "Target gene transfer to corneal endothelium in vivo by electric pulse." Gene Therapy. 5. 1347-1354 (1998)

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  • [文献書誌] Koga H: "Impairment of cell adhesion by expression of the mutant neurofibromatosis type 2 (NF2)gene which lack exons in the ERM-homology domain." Oncogene. 17. 801-810 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Korematsu K: "Cadherin 8 protein expression in grey matter structures and nerve fibers of the neonatal and adult mouse brain." Neuroscience. 87. 303-315 (1998)

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  • [文献書誌] Kimura Y: "The involvement of calpain-dependent proteolysis of the tumaor suppressor NF2(merlin) in schwannomas and meningiomas." Nature Medicine. 8. 915-922 (1998)

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  • [文献書誌] Okamura A: "Overexpression of striatal enriched phosphatase (STEP) promotes the neurite outgrowth induced by a cAMP analogue in PC12 cells." Mol Brain Res.(in press). (1999)

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      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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