| 研究概要 |
本研究は、分泌シグナルを付加した血管新生抑制因子のcDNA(Pletelet factor 4,angiostatin, endostatin)を組み込んだウイルスベクターによる治療が、頭蓋内に腫瘍細胞を移植した脳腫瘍モデルや腹水産生を伴う乳癌や卵巣腫傷モデルに対して有効であるか否か調べることがテーマである。特に血管新生促成因子の1つであるVEGF(vascular endothelial growth factor)は、血管新生を促進するだけでなく、血管透過性を亢進させ、腫瘍に随伴した浮腫や腹水、胸水を産生するメカニズムの1つとして注目されている。βgalactosidase発現アデノウイルスベクターを用いて腫瘍細胞や血管内皮細胞への遺伝子導入の効率を比較検討した。その結果、腫瘍のみならず血管内皮細胞も遺伝子導入の標的として適していることを見出した。さらに分泌シグナルを付加した血小板第4因子(sPF4),angiostatin, endostatin, angiostatinとendostatinの融合タンパクの遺伝子発現アデノウイルスペクタを用いて脳腫蕩や血性腹水産生乳癌細胞を生着させたマウスに対し、治療を行なったところ有意な延命効果、抗腫瘍効果、血管新生抑制効果を認めた。それぞれの血管新生抑制因子の効果を延命効果による比較検討を行ったところ、sPF4が最も抗腫蕩効果が認められた。興味深い知見としてsPF4の遺伝子治療により腹水産生が抑制されただけでなく、腹水の性状も血性でなく、黄褐色の滲出性であった。さらに血管新生とアポトーシスとの関連を調べるため免疫組織学的検索を行ったところ腫瘍細胞の増殖能に影響を与えることなく、血管密度の減少、アポトーシス誘導効果が認められた。本治療により、いわゆるtumor dormancyの状態を維持することが可能であった。本要旨は、Nature Medicine Cancer Research, Neurologlca Medico-Chirurgica, Human Gene Therapy誌等で発表した。今後、他の血管新生抑制因子(enhdostatin, Tie-2 receptorなど)を使用し、同極に抗腫蕩効果について検討していく予定である。
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