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c-fos遺伝子からみた慢性関節リウマチの骨・軟骨破壊機構の解明と治療法に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 10671387
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

辻 美智子  東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80207365)

研究分担者 向 千恵美  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (00307472)
田中 真希  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (00266701)
藤井 克之  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (10112856)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワードActivating protein-1 / 慢性関節リウマチ / c-fos遺伝子 / コラーゲン関節炎
研究概要

カニクイザルにCIAを作製し、血清中の抗II型コラーゲン抗体を測定した結果、感作2週目頃よりIgM型、これに次いで4週頃よりIgG型コラーゲン抗体が産生され、RA患者と同様に関節炎の初期より同抗体が上昇することが観察された。関節の病理組織像では、滑膜にフィブリノイド壊死を伴った広範な肉芽性炎症が認められ、多数の炎症性細胞浸潤を伴うパンヌス様組織による関節軟骨の破壊が観察された。軟骨基質および軟骨細胞にはその主たる分解酵素であるMMP-1,MMP-3、ならびにこれらの酵素の誘導に強く関与すると考えられるサイトカインであるIL-1α,TNF-αによる染色が観察された。また、これらの組織におけるc-fosの発現についてin situ hy bridization法を用いて検討した結果、サルCIAの関節炎の発症においても、軟骨細胞にはc-fosが発現することがわかった。
Lewis系メスラットのCIAに、2本鎖AP-1DNAオリゴヌクレオチド(AP-1 oligo)および、対照として、等量の生理食塩水あるいはAP-1部位のみランダムな同一長の2本鎖DNAオリゴヌクレオチド(control oligo)を、感作1週目より週2回5週間連続で腹腔内に投与した。経時的に、paw volumeならびに血清中の抗II型コラーゲン抗体価についてELISA法を用いて測定するとともに、脛骨骨髄内の酒石酸耐性酸フォスファターゼ(TRAP)陽性細胞数の変化および膝・足・手関節について、組織学的に観察した。結果、AP-1オリゴ投与群では関節炎の発症が抑制され、抗II型コラーゲン抗体産生においては、IgG型の抗ウシII型コラーゲン抗体価には明らかな変化は認めないものの、抗ラット抗II型コラーゲン抗体価は対照群に比べ低値を示した。さらに対照群のラットの膝・足・手関節には、滑膜の増生とパンヌス様組織による著しい関節破壊像が観察されたのに対してAP-1オリゴ投与群では、滑膜に細胞浸潤を伴った軽度の炎症所見を認めるものの、関節軟骨ならびに軟骨下骨の破壊はわずかで関節の構築が保たれていた。さらにAP-1オリゴ投与群では、脛骨骨髄内のTRAP陽性細胞の増加ならびにTRAP活性が抑制されていた。
以上の結果から、AP-1ヌクレオチドによるc-fos遺伝子の作用部位での競合的阻害はTRAP陽性細胞の軟骨下骨髄への集族、抗II型コラーゲン抗体産生の抑制などのメカニズムを介してRAにおける骨・軟骨破壊を抑制する可能性があることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (8件)

  • [文献書誌] Tsuji M. et al: "The possible role of c-fos expression in cartilage destruction."J Rheum. (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujii K. et al: "Rheumatoid arthritis : A synovial desease?"Ann Rheum Dis. 58. 727-730 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuji M. et al: "Expression of c-fos gene inhibits proteoglycan synthesis in transfected chondrocete."FEBS Letters. 381. 222-226 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 辻美智子 他: "c-fos遺伝子"整形外科. 47. 1485 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuji M. et al.: "The possible role of c-fos expression in cartilage."J Rheum. in press. (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujii K. et al.: "Rheumatoid arthritis : A synovial disease?"Ann Rheum Dis. 58. 727-730 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuji M. et al.: "Expression of c-fos gene inhibits proteoglycan synthesis in transferred chondrocyte."FEBS. 381. 22-226 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuji M. et al.: "c-fos idensh."Seikeigeka. 47. 1485 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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