アポトーシス誘導シグナル伝達系制御を介した抗癌剤耐性卵巣癌治療の試み

• 研究課題/領域番号: 10671539
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 金森 康展 (1999-2000) 鳥取大学, 医学部, 助手 (70283984); 皆川 幸久 (1998) 鳥取大学, 医学部, 講師 (70190692)
• 研究分担者: 寺川 直樹 鳥取大学, 医学部, 教授 (90163906) ; 紀川 純三 鳥取大学, 医学部, 助教授 (00177784) ; 金森 康展 鳥取大学, 医学部, 助手 (70283984)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2000年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 1999年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 1998年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 卵巣癌 / アポトーシス / 抗癌剤耐性 / シスプラチン / p53

研究概要

アポトーシス誘導シグナル伝達系の制御による抗癌剤耐性卵巣癌治療の基礎的知見を得ることを目的とした本研究から以下の結果を得た.
1.p53遺伝子導入による抗癌剤感受性への影響(1)p53蛋白機能が抑制されているHeLa細胞およびSK-OV-3細胞ではp53遺伝子導入により細胞増殖抑制とCDDP感受性増強がみられたのに対して,CDDP耐性HeLa細胞(HeLa/CDDP細胞)では細胞増殖抑制もCDDP感受性増強もみられなかった.(2)HeLa細胞,HeLa/CDDP細胞,SK-OV-3細胞でp53遺伝子導入によるpaclitaxel(PTX)の感受性増強はみられなかった.(3)SCIDマウスへのSK-OV-3細胞移植腫瘍を用いた検討では,AxCAp53とCDDPとの併用による著明な腫瘍増殖抑制とBax蛋白発現の増強を認めた.2.抗癌剤とp53遺伝子導入併用によるアポトーシス誘導とアポトーシス関連遺伝子・蛋白の変化(1)equitoxic doseのCDDP,VP-16によるアポトーシス誘導時,SK-OV-3細胞ではp53遺伝子下流のBax蛋白発現の増強が観察され,AxCAp53導入によりDNA断片化を生じ,抗癌剤との併用によりDNA断片化率は上昇し,Bax蛋白発現はさらに増強した.一方,HeLa細胞,HeLa/CDDP細胞においては,抗癌剤曝露によるBax蛋白発現の増強はみられなかった.AxCAp53導入またはCDDPとの併用によりp53蛋白の過剰発現がみられたが,ICE遺伝子の発現とDNA断片化はHeLa細胞においてのみ認められた.(2)HeLa/CDDP細胞はPTXに対する随伴感受性を示したが親株に比較してDNA断片化は軽度であった.また,HeLa細胞,HeLa/CDDP細胞でPTXとAxCAp53併用によるDNA断片化の増強はみられず,Bax蛋白発現の変化も観察されなかった.以上の成績から,CDDP耐性細胞はp53依存性および非依存性にアポトーシス耐性に陥っていること,PTXによるアポトーシスはp53非依存性経路を介している可能性が示唆された.
本研究によりp53が不活化されCDDP耐性を示す卵巣癌に対するp53遺伝子導入とCDDPとの併用療法の有用性が示された.またp53非依存性にアポトーシスを誘導するPTXがp53欠損卵巣癌の有効な治療法となり得る可能性が示唆された.

研究成果

• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Glutathione concentration may be a useful predictor of response to second-line chemotherapy in patients with ovarian cancer."Cancer. 82(4). 697-702 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Gamma-glutamyl cysteine synthetase up-regulates glutathione and multidrug resistance-associated protein in patients with chemoresistant epithelial ovarian cancer."Clin Cancer Res.. 4(7). 1737-1741 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kanamori Yasunobu: "A newly developed adenovirus-mediated transfer of a wild-type p53 gene increases sensitivity to cis-diamminedichloroplatinum (II) in p53-deleted ovarian cancer cells."Eur J Cancer. 34(11). 1802-1806 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Minagawa Yukihisa: "Cisplatin-resistant HeLa cells are resistant to apoptosis via p53-dependent and -independent pathways."Jpn J Cancer Res.. 90(12). 1373-1379 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimada Muneaki: "Mechanism of the combination effect of wild-type TP53 gene transfection and cisplatin treatment for ovarian cancer xenografts."Eur J Cancer. 36(14). 1869-1875 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kigawa Junzo et al.: "Glutathione concentration may be a useful predictor of response to second-line chemotherapy in patients with ovarian cancer."Cancer.. 82(4). 697-702 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kigawa Junzo et al.: "Gamma-glutamyl cysteine synthetase up-regulates glutathione and multidrug resistance-associated protein in patients with chemoresistant epithelial ovarian cancer."Clin Cancer Res.. 4(7). 1737-1741 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kanamori Yasunobu et al.: "A newly developed adenovirus-mediated transfer of a wild-type p53 gene increases sensitivityto cis-diamminedichloroplatinum (II) in p53-deleted ovarian cancer cells."Eur J Cancer. 34(11). 1802-1806 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Minagawa Yukihisa et al.: "Cisplatin-resistant HeLa cells are resistant to apoptosis via p53-dependent and-independent pathways."Jpn J Cancer Res.. 90(12). 1373-1379 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimada Muneaki et at.: "Mechanism of the combination effect of wild-type TP53 gene transfection and cisplatin treatment for ovarian cancer xenografts."Eur J Cancer. 36(14). 1869-1875 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Glutathione concentration may be a useful predictor of response to second-line chemotherapy in patients with ovarian cancer."Cancer. 82・4. 697-702 (1998)
• [文献書誌] Oishi Tetsuro: "Alteration of telomerase activity associated with development and extension of epithelial ovarian cancer."Obstet Gynecol. 91・4. 568-571 (1998)
• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Gamma-gluramyl cysteine synthetase up-regulates glutathione and multidrug resistance-associated protein in patients with chemoresistant epithelial ovarian cancer."Clin Cancer Res. 4・7. 1734-1741 (1998)
• [文献書誌] Okada Makoto: "Alterations of the p53 gene and p53 protein expression in epihtlial ovarian cancer before and after chemotherapy."Int J Clin Oncol. 3・4. 191-203 (1998)
• [文献書誌] Kanamori Yasunobu: "A newly developed adenovirus-mediated transfer of a wild-type p53 gene increase sensitivity to cis-diamminedichloroplatinum (II) in p53-deleted ovarian cancer cells."Eur J Cancer. 34・11. 1802-1806 (1998)
• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Glutathione concentration may be a useful predictor of response to second-line chemotherapy in patients with ovarian cancer"Cancer. 82・4. 697-702 (1998)
• [文献書誌] Oishi Tetsuro: "Alteration of telomerase activity associated with development and extension of epithelial ovarian cancer"Obstet Gynecol. 91・4. 568-571 (1998)
• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Gamma-gluramyl cysteine synthetase up-regulates glutathione and multidrug resistance-associated protein in patients with chemoresistant epithelial ovarian cancer"Clin Cancer Res. 4・7. 1734-1741 (1998)
• [文献書誌] Okada Makoto: "Alterations of the p53 gene and p53 protein expression in epihtlial ovarian cancer before and after chemotherapy"Int J Clin Oncol. 3・4. 191-203 (1998)
• [文献書誌] Kanamori Yasunobu: "A newly developed adenovirus-mediated transfer of a wild-type p53 gene increase sensitivity to cis-diamminedichloroplatinum(II)in p53-deleted ovarian cancer sells"Eur J Cancer. 34・11. 1802-1806 (1998)
• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Glutathione concentration may be a useful predictor of response to second-line chemotherapy in patients with ovarian cancer." Cancer. 82・4. 697-702 (1998)
• [文献書誌] Oishi Tetsuro: "Alteration of telomerase activity associated with development and extension of epithelial ovarian cancer." Obstet Gynecol. 91・4. 568-571 (1998)
• [文献書誌] Kigawa Junzo: "Gamma-glutamyl cysteine synthetase up-regulates glutathione and multidrug resistance-associated protein in patients with chemoresistant epithelial ovarian cancer." Clin Cancer Res. 4・7. 1734-1741 (1998)
• [文献書誌] Okada Makoto: "Alterations of the p53 gene an p53 protein expression in epithelial ovarian cancer before and after chemotherapy." Int J Clin Oncol. 3・4. 191-203 (1998)
• [文献書誌] Kanamori Yasunobu: "A newly developed adenovirus-mediated transfer of a wild-type p53 gene increases sensitivity to cis-diamminedichloroplatinum (II) in p53-deleted ovarian cancer cells." Eur J Cancer. 34・11. 1802-1806 (1998)