| 研究課題/領域番号 |
10672091
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 北海道医療大学 |
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研究代表者 |
齊藤 浩司 (齋藤 浩司 / 斎藤 浩司) 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (30285522)
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| 研究分担者 |
小田 雅子 北海道医療大学, 薬学部, 助手 (60204210)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1999年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1998年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 吸収抑制 / 消化管分泌機構 / P-糖たん白 / プロドラッグ / 難吸収性薬物 / 分泌機構 / ステロイドホルモン |
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| 研究概要 |
ラット小腸、Caco-2細胞を用いた透過実験ならびに吸収実験から、本研究課題について以下の新知見を得た。
P・糖たん白(P-gp)の基質認識機構 ラットの十二指腸部、腸部から吸収された[^3H]ビンブラスチン(VLB)が能動的に空腸部に分泌されることを見出した。この分泌は、空腸部に非標識VLBが予め存在する場合に著しく促進された。またCaco-2細胞層の頂き側膜側メディウム中に非標識VLBを添加すると、緩衝液のみを添加した場合に比べて側底膜側から腸側膜側への[^3H]VLBの透過が著しく増大した。しかしながら他のP-gp基質(ドキソルビシン、メチルプレドニゾロン、ビンクリスチン)ではそのような透過促進効果は認められなかった。これらの結果から、上皮細胞表面に同一の基質が存在することにより、P-gpが介在した分泌が促進される可能性が示唆された。
ラット小腸とCaco-2細胞における分泌機構の異同性 ラット小腸におけるバンコマイシンやアルベカシンの難吸収性には、エネルギー依存的な分泌機構が関与してkることが明らかとなった。バンコマイシンの分泌には一部P-gpが関与しているが、アルベカシンの分泌にはP-gpとは異なる。又Caco-2細胞膜上には発現していない機構が介在していることが示された。Β-ラクタム系構成物質に対する分泌機構もCaco-2細胞には発現しておらず、ラット小腸上皮細胞膜とCaco-2細胞膜に発現する分泌機構は必ずしも同一でないことが示唆された。
ステロイドホルモンとP-gpとの相互作用 種々のステロイドホルモンのうち、メチルプレドニゾロンはラット回腸部でP-gpの関与によって著しく抑制されることを見出した。ヒドロコルチゾンやプレゾニゾロンに対するP-gpの寄与はそれ程大きくなく、またプロゲステロンやテストステロンではP-gpの関与によって吸収が著しく抑制されることを見出した。ヒドロコルチゾンやプレドニゾロンに対するP-gpの寄与はそれ程大きくなく、まtがプロゲステロンやテストステロンではP-gpとの相互作用は全く認められなかった。これらの結果は、同じステロイド骨格を有していても側鎖構造上のわずなか違いによりP-gpへの親和性が大きく変化することを示唆した。
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