| 研究概要 |
ニューロステロイド(NS)系を介したGABA_A受容体(GABA_A-R)機能制御系の重要性を明らかにし,この制御系を標的とする新規中枢作用薬の開発基盤を確立するための研究を行った。実験では長期隔離飼育(IS 群)またはコミュニケーション箱(CB)法でマウスに心理的ストレスを負荷し,対照群には群居飼育マウス(GR 群)を用いた。IS群ではストレス負荷期間依存性にGABA_A-R機能促進性NS(アロプレグナノロン:ALLO)量が低下し,それと伴にペントバルビタール(PB)睡眠が短縮した。フルオキセチンはIS群の脳内ALLO量及びPB睡眠を正常化させた。ALLO生合成阻害はPB及びムシモール誘発睡眠を短縮し,皮質神経細胞のGABA_A-R電流応答を低下させた。中枢性(CBR)及びミトコンドリア性ベンゾジアゼピン受容体(MBR)の内因性物質DBIはGR群のPB睡眠のみを短縮し,この作用はCBR拮抗薬で抑制された。一方,IS群はGR群よりも視床下部DBI遺伝子発現が低下していた。MBR作動薬はIS群のPB睡眠を正常化し,その効果はGABA_A拮抗性のプレグネノロン硫酸(PS)で抑制された。CB法による心理的ストレスは神経性一酸化窒素合成酵素を活性化して脳細胞膜損傷を惹起した。Majonoside-R2(MR2)はこの損傷を抑制し,その効果はPSで拮抗された。
以上の結果,正常動物では脳内ALLOがGABA_A-R機能を賦活していることが明らかとなった。また心理的ストレスによる脳内ALLO量減少はGABA_A-R機能を障害し,ALLO量の正常化はストレス病態を改善することが示唆された。更に心理的ストレスによるDBI活性の上昇がPB睡眠短縮に一部関与し,視床下部のDBI遺伝子発現には負帰還制御系が存在する可能性が考えられた。MR2はNS系を介して心理的ストレス誘発の脳細胞膜損傷を抑制することが示唆された。
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