| 研究課題/領域番号 |
10672153
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
杉本 孝一 自治医科大学, 医学部, 講師 (90244491)
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| 研究分担者 |
鶴岡 秀一 自治医科大学, 医学部, 助手 (50285798)
藤村 昭夫 自治医科大学, 医学部, 教授 (90156901)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2000年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1999年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1998年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | Caco2細胞 / P-糖蛋白質 / チトクロームP-450 3A4 / 薬物相互作用 / フェノバルビタール / リファンピシン / ジゴキシン / チトクロムP-450 3A4 / Caco2 / シクロスポリン / プロブコール |
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| 研究概要 |
薬物の吸収におけるP-糖蛋白質およびチトクロームP-450(CYP)3A4の関与ならびに、薬物相互作用のin vitroにおける推定を目的として培養Caco2細胞系を用い、基質薬の透過性について検討を行った。P-糖蛋白質抑制薬の作用は検討可能であった。これに基づいてprobucolのcyclosporine吸収抑制の機序について検討し、これはP-糖蛋白質を介さないものであることが明らかとなった。P-糖蛋白質機能の誘導について、各種誘導薬を前処置し基質薬の透過性の変化を検討したが、P-糖蛋白質の誘導を機能亢進としてとらえることは今回用いた培養細胞系では不可能であった。また、培養Caco2細胞から調製したミクロゾーム分画にはCYP3A4を介するnifedipine酸化能を見いだせず、この系を用いたCYP3A4機能の評価はやはり不可能であった。
培養細胞系を用いた検討が困難であったため、ラットを用いたex vivo系での検討を行った。ラットの小腸上皮および肝から得たミクロゾーム分画のnifedipine酸化能からCYP3A4活性の評価が可能であった。また摘出腸管を用いた腸管灌流系を作製し、この系におけるP-糖蛋白質基質薬(digoxin)の吸収および分泌挙動からP-糖蛋白質機能の評価が可能と考えられた。そこでラットにCYP3A4誘導薬を前投与し、上記の評価系を用いてCYP3A4活性およびP-糖蛋白質機能に及ぼす影響を検討した。phenobarbital前処置によって肝でのCYP3A4活性は増強したが、小腸でのCYP3A4活性には影響を及ぼさなかった。またP-糖蛋白質機能を抑制する方向(digoxinの吸収増加)に作用した。また、他の誘導薬であるrifampicinは肝のCYP3A4活性には影響を及ぼさなかったが、小腸のCYP3A4活性およびP-糖蛋白質機能を有意に増強させた。すなわち、肝・小腸でのCYP3A4活性あるいは小腸上皮のP-糖蛋白質に対する誘導の程度は薬物により異なっており、薬物相互作用に及ぼす影響が異なる可能性が示された。これらの組織特異的な誘導作用の機序についてさらに検討が必要である。
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