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ダイオキシンにより活性化されるシグナル伝達系とその標的遺伝子

研究課題

研究課題/領域番号 10680510
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 環境影響評価(含放射線生物学)
研究機関東北大学

研究代表者

菊池 英明 (菊地 英明)  東北大学, 加齢医学研究科, 助教授 (60006111)

研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
1999年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1998年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードダイオキシン / Ahレセプター / シグナル伝達系 / MAPキナーゼ / PD98059 / ERK1
研究概要

ダイオキシンの生体に対する多様な毒性を説明する作用機構に関してはほとんど明かになっていない。そこで、標的遺伝子をチトクロームP-4501A1の転写活性化を指標として、ダイオキシンが引き起こす細胞内のシグナル伝達系を検討した。そこで、ダイオキシン投与によって各々の因子の活性が上昇するかどうかを調べた。
1)ERK1/2の活性上昇の検出には、basic myelin protein(BMP)を基質とし
たリン酸基の取り込みによって調べた。ヒトHepG2細胞において、TCDD投与後30分をピークとする一過性のERK1/2の上昇を検出した。また、ERK1/2のリン酸化チロシン特異抗体により、チロシン残基がリン酸化されたERK1/2の量をTCDD投与後30分のポイントで定量すると、ERK2が有意にリン酸化されていることが明かとなった。
2)MEK阻害剤はTCDDによるCYP1A1の誘導を阻害したが、OPにより
CYP1A1の誘導は阻害しなかった。PD98059は、MEK阻害剤として働くとともに、Ahレセプターのアンタゴニストとしても作用することが最近報告された。したがって、TCDDによるCYP1A1の誘導のMEK阻害剤による抑制は、PD98059によるAhレセプターのアンタゴニストとしての阻害効果で、ERK1/2の活性化の阻害によるものではないと考えられた。このことは、ERK1/2の活性化による標的遺伝子は、CYP1A1とは異なったものであろうと考えられた。
3)免疫担当マウスB細胞CH12を用いて、ダイオキシンによって影響される遺伝子のカタログを作ることを目指した。B細胞CH12をダイオキシン処理して、LPS(リポ多糖)による免疫反応に関与する遺伝子群の発現がどのように変化するかを調べた。ダイオキシン処理によってB細胞に誘導される遺伝子をディファレンシャル・ディスプレイ法で検出できた。
これらのことは、TCDDの生物毒性として、Ahレセプターを介した毒性と、介さない、細胞内シグナル伝達系を活性化して細胞内の情報伝達系を乱すことによる、TCDDの毒性発現の機構が存在していることを示唆している。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Hossain A.,et al.: "The Ah receptor is not involved in the TCDD-mediated apoptosis in human leukemic T-cell lines"J. Biol. Chem.. 273. 19853-19858 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kikuchi H.,et al.: "Induction of cytochrome P-450 1A1 by omeprazole in human HepG2 cells is protein tyrosine kinase-dependent, and is not inhibited by α-naphthoflavone"Arch. Biochem. Biophys.. 358. 351-358 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kikuchi H.: "Signal transduction-mediated CYP1A1 induction by omeprazole in human HepG2 cells"Experimental and Toxicologic Pathology. 51. 342-346 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo Y.,et al.: "Enhancement y galactosamine of lipopolysaccharide (LPS)-induced tumour necrosis fantor production and lethality : its suppression by LPS pretreatment"Br. J. Pharmacol.. 128. 5-12 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hossain A.,: "Mechanism of TCDD-mediated apoptosis in human T-lymphoblastic cell lines"Organohalogen Compounds. 42. 417-420 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 菊池英明: "ダイオキシンの生体毒性の分子機構"Environ. Mutagen Res.. 21. 179-188 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 野村大成、森本兼曩、池永満生(編): "『環境と健康II』ダイオキシンによる薬物代謝酵素の誘導"へるす出版、東京. 310 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hossain, A., Tsuchiya, S., Minegishi, M., Osada, M., Ikawa, S., Tezuka, F., Kaji, M., Watanabe, M. and Kikuchi, H.: "The Ah receptor is not involved in the TCDD-mediated apoptosis in human leukemic T-cell lines."J. Biol. Chem. 273. 19853-19858 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kikuchi, H., Hossain, a., Yoshida, H. and Kobayashi, S.: "Induction of cytochrome P-450 1A1 by omeprozole in human HepG2 cells is protein tyrosine kinase-dependent, and is not inhibited by -naphthoflavone."Arch. Biochem. Biophys. 358. 351-358 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kikuchi, H., Hossain, A.: "Signal transduction-mediated CYP1A1 induction by omeprazole in human HepG2 cells."Experimental and Toxicologic Pathology. 51. 342-346 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y., Shibazaki, M., Yamaguchi, k., Kai, K., Sugawara, S., Takada, H., Kikuchi, H. and Kumagai, K.: "Enhancement by galactosamine of lipopolysaccharide (LPS)-induced tumour necrosis fantor production and lethality: its suppression by LPS pretreatment."Br. J. Pharmacol. 128. 5-12 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hossain, A., Tsuchiya, T., Minegishi, M., Osada, M., Ikawa, S., Tezuka, F., Konno, T., Watanabe, M. and Kikuchi, H.: "Mechanism of TCDD-mediated apoptosis in human T-lymphoblastic cell lines."Organohalogen Compounds. 42. 417-420 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hossain A.et al.: "The Ah receptor is not involved in the TCDD-mediated apoptosis in human leukemic T-cell lines"J. Biol. Chem.. 273. 19853-19858 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kikuchi H.et al.: "Induction of cytochrome P-450 1A1 by omeprazole in human HepG2 cells is protein tyrosine kinase-dependent, and is not inhibited by α-naphthoflavone"Arch. Biochem. Biophys.. 358. 351-358 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kikuchi H.: "Signal transduction-mediated CYP1A1 induction by omeprazole in human HepG2 cells"Experimental and Toxicologic Pathology. 51. 342-346 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Endo Y.et al.: "Enhancement by galactosamine of lipopolysaccharide (LPS) -induced tumour necrosis fantor production and lethality : its suppression by LPS pretreatment"Br. J. Pharmacol.. 128. 5-12 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hossain A.: "Mechanism of TCDD-mediated apoptosis in human T-lymphoblastic cell lines"Organohalogen Compounds. 42. 417-420 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 菊池英明、: "ダイオキシンの生体毒性の分子機構、"Environ. Mutagen Res.. 21. 179-188 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 野村大成、森本兼曩、池永満生(編): "『環境と健康II』ダイオキシンによる薬物代謝酵素の誘導"へるす出版、東京. 310 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Anwar Hossain, et al.: "The Ah receptor is not involred in 2,3,7,8-tetrachlovod : benzo p-dioxin-mediated apoptosis in human leukemia T cell lines" The Journal of Biological Chemistry. 273(31). 19853-19858 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Hideaki Kikuchi et al.: "Induction of cytochrome P-450 IAI byomeprazole in Human HepG2_A is Protein Tybosine kinase-dependent and is not inhibited by α-naphthoflavone" Archives of Biochemistry and Biophysics. 358(2). 351-358 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 菊地英明: "ダイオキシンの生体作用の分子機構" 環境変異原研究. (印刷中). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 池永満生・野村大成 森本兼曩 編集: "環境と健康II・ダイオキシンによる薬物代謝酵素の誘導" 株式会社へるす出版, 310 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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