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四肢の発生,再生における位置価決定のメカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 10680692
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 発生生物学
研究機関川崎医科大学

研究代表者

濃野 勉  川崎医科大学, 医学部, 助教授 (20098619)

研究分担者 川上 泰彦  川崎医科大学, 医学部, 助手 (10234030)
和田 直之  川崎医科大学, 医学部, 助手 (50267449)
西松 伸一郎  川崎医科大学, 医学部, 講師 (20222185)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2000年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1999年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1998年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワードWnt-5a / Wnt-10a / FGF-4 / SHH (sonic hedgehog) / EphA4 / Ephrin-A2 / Frizzled-10 / 四肢発生 / FGF-8 / FGF-10 / SHH(sonic hedgehog) / 四肢再生 / TCF / LEF1ファミリー / 軟骨分化 / Wntファミリー / Frizzledファミリー / AER(外胚葉頂堤) / Sonic hedgehog / パターン形成 / 骨形成因子(BMP) / EphAファミリー / ephrin Aファミリー / レトロウイルスベクター
研究概要

四肢パターン形成における位置価決定のメカニズムを解明するために,主にニワトリ肢芽を用いて以下の点を調べた。
肢芽先端部で発現するWnt-5aを肢芽全体で強制発現すると,主に軛脚の短縮,異形成が起こる。AER形成にはWnt-3a以外のメンバーが関与している可能性を示した。Wnt-10aは肢芽形成以前では外胚葉で一様に発現し,その後予定肢芽領域の外皮で強く発現する。Wnt-10aを外胚葉で過剰発現してもFGF-8の発現誘導は見られず,Wnt-10aもWnt-3aと同様にAER形成には直接関与していないようである。
WntレセプターのFrizzled(Fz)ファミリーとしてFz-4とFz-10を同定し,これらが肢芽で領域特異的に発現することを見出した。Fz-10は肢芽後部の背側で発現し,SHHとWnt-7aの共存で誘導され,さらにツメガエルの初期胚でWnt-7aのレセプターとして機能することを確認した。
遠近軸に沿った位置価決定にはGPIアンカー型の膜蛋白質が関与していることを細胞選別の検定によって見出した。その1つのephrin-A2は肢芽基部で強く発現するが先端部では弱く,逆にレセプターであるEphA4は肢芽先端部で強く,リガンドと相補的に発現している。先端部でephrin-A2を過剰発現すると,過剰軟骨塊の形成や中足骨の融合などが見られたが,これらの変化は先端の自脚部に限られていた。過剰発現している細胞同士は肢芽内で集合し,ephrinは間充織の接着性に影響している。
SHH蛋白質によって重複肢が誘導される過程で,BMP-2の発現は一過性にしか誘導されない。最終的な軟骨パターンは24時間以降で誘導されてくるHoxD12,D13の発現と相関しているが,急速に発現が減衰するBMP-2とは一致しない。
後肢芽ではFGF-4蛋白質は単独でSHHとHoxD13の発現を誘導でき,位置価を後方化する。この効果はFGF-4ビーズの基部側にバリアーを入れて細胞移動を阻害しても見られる。しかしながら,前肢芽ではFGF-4によるSHHの誘導は全く見られず,SHH発現の応答能が前肢,後肢で大きく異なっている。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (69件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (69件)

  • [文献書誌] 和田直之 他: "四肢の形態形成の分子メカニズム"整形外科. 49. 1102-1102 (1998)

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  • [文献書誌] 川上泰彦 他: "形態形成"整形外科. 49. 1116-1116 (1998)

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  • [文献書誌] Wada,N., et al.: "Glycosylphosphatidylinositol-anchored cell surface proteins regulate position-specific cell affinity in the limb bud"Developmental Biology. 202. 244-252 (1998)

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  • [文献書誌] 和田直之 他: "四肢形成におけるホメオボックス遺伝子"生体の科学. 49. 588-593 (1998)

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  • [文献書誌] 川上泰彦 他: "シグナル分子による肢芽の誘導と初期のパターン形成"解剖学雑誌. 73. 655-666 (1998)

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  • [文献書誌] 和田直之 他: "細胞間認識と四肢パターン形成"解剖学雑誌. 73. 677-685 (1998)

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  • [文献書誌] Kawakami,Y., et al.: "Involvement of Wnt-5a in chondrogenic pattern formation in the chick limb bud"Development, Growth and Differentiation. 41. 29-40 (1999)

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  • [文献書誌] Nohno,T., et al.: "Differential expression of the frizzled family involved in Wnt signaling during chick limb development"Cellular and Molecular Biology. 45. 653-659 (1999)

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  • [文献書誌] Wada,N., et al.: "Involvement of Frzb-1 in mesenchymal condensation and cartilage differentiation in the chick limb bud"International Journal of Developmental Biology. 43. 495-500 (1999)

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  • [文献書誌] Wada,N., et al.: "Sonic hedgehog signaling during digit pattern duplication after application of recombinant protein and expressing cells"Development, Growth and Differentiation. 41. 567-574 (1999)

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  • [文献書誌] Jyo-Oshiro,Y., et al.: "Expression of the fibroblast growth factor receptor 1-4 genes in glomeruli in anti-Thy1.1 mesangial proliferative glomerulonephritis"Virchows Archiv. 435. 501-508 (1999)

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  • [文献書誌] 和田直之 他: "動物肢の発生と形態形成メカニズム"バイオメカニズム学会誌. 23. 192-198 (1999)

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  • [文献書誌] Kawakami,Y., et al.: "Identification of chick frizzled-10 expressed in the developing limb and central nervous system"Mechanisms of Development. 91. 375-378 (2000)

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  • [文献書誌] 濃野勉: "Wnt signaling"生体の科学. 51. 174-174 (2000)

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  • [文献書誌] Sukegawa,A., et al.: "The concentric structure of the developing gut is regulated by sonic hedgehog derived from endodermal epithelium"Development. 127. 1971-1980 (2000)

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  • [文献書誌] 和田直之 他: "四肢の発生と再生"実験医学. 18. 157-163 (2000)

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  • [文献書誌] 濃野勉: "Wntファミリーと形態形成"現代医療. 32. 1912-1921 (2000)

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  • [文献書誌] 西松伸一郎 他: "骨形成タンパク質の生合成と形態形成"生化学. 72. 547-550 (2000)

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  • [文献書誌] Enomoto-Iwamoto,M., et al.: "Hedgehog proteins stimulate chondrogenic cell differentiation and cartilage formation"Journal of Bone and Mineral Research. 15. 1659-1668 (2000)

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  • [文献書誌] Kawakami,Y., et al.: "Involvement of Frizzled-10 in Wnt-7a signaling during chick limb development"Development, Growth and Differentiation. 42. 561-569 (2000)

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  • [文献書誌] Yasue,A., et al.: "Cloning and expression of the chick p63 gene"Mechanisms of Development. 100. 105-108 (2001)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Molecular mechanism of limb morphogenesis (in Japanese)"Orthopedic Surgery. 49(9). 1102-1102 (1998)

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  • [文献書誌] Kawakami, Y., et al.: "Morphogenesis (Vocabulary) (in Japanese)"Orthopedic Surgery. 49(9). 1116-1116 (1998)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Glycosylphosphatidylinositol-anchored cell surface proteins regulate position-specific cell affinity in the limb bud"Developmental Biology. 202(2). 244-252 (1998)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Homeobox genes in limb development (in Japanese)"Seitai no Kagaku. 49(6). 588-593 (1998)

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  • [文献書誌] Kawakami, Y., et al.: "Signaling molecules in induction and early patterning of limb buds (in Japanese)"Acta Anatomica Nipponica. 73(6). 655-666 (1998)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Cell-to-cell recognition in limb pattern formation (in Japanese)"Acta Anatomica Nipponica. 73(6). 677-685 (1998)

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  • [文献書誌] Kawakami, Y., et al.: "Involvement of Wnt-5a in chondrogenic pattern formation in the chick limb bud"Development, Growth and Differentiation. 41(1). 29-40 (1999)

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  • [文献書誌] Nohno, T., et al.: "Differential expression of the frizzled family involved in Wnt signaling during chick limb development"Cellular and Molecular Biology. 45(5). 653-659 (1999)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Involvement of Frzb-1 in mesenchymal condensation and cartilage differentiation in the chick limb bud"International Journal of Developmental Biology. 43(6). 495-500 (1999)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Sonic hedgehog signaling during digit pattern duplication after application of recombinant protein and expressing cells"Development, Growth and Differentiation. 41(5). 567-574 (1999)

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  • [文献書誌] Jyo-Oshiro, Y., et al.: "Expression of the fibroblast growth factor receptor 1-4 genes in glomeruli in anti-Thy1.1 mesangial proliferative glomerulonephritis"Virchows Archiv. 435(5). 501-508 (1999)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Mechanism of limb development and morphogenesis (in Japanese)"Biomechanism. 23(4). 192-198 (1999)

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  • [文献書誌] Kawakami, Y., et al.: "Identification of chick frizzled-10 expressed in the developing limb and central nervous system"Mechanisms of Development. 91(1-2). 375-378 (2000)

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  • [文献書誌] Nohno, T.: "Wnt signaling (in Japanese)"Seitai no kagaku. 51(2). 174-174 (2000)

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  • [文献書誌] Sukegawa, A., et al.: "The concentric structure of the developing gut is regulated by sonic hedgehog derived from endodermal epithelium"Development. 127(9). 1971-1980 (2000)

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  • [文献書誌] Wada, N., et al.: "Development and regeneration of the vertebrate limb (in Japanese)"Experimental Medicine. 18(9). 157-163 (2000)

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  • [文献書誌] Nohno, T.: "Wnt family and morphogenesis (in Japanese)"Gendai Iryo. 32(8). 1912-1921 (2000)

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  • [文献書誌] Nishimatsu, S., et al.: "A morphogen gradient made through biosynthesis of bone morphophogenetic proteins (in Japanese)"Seikagaku. 72(7). 547-550 (2000)

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  • [文献書誌] Enomoto-Iwamoto, M., et al.: "Hedgehog proteins stimulate chondrogenic cell differentiation and cartilage formation"Journal of Bone and Mineral Research. 15(9). 1659-1668 (2000)

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  • [文献書誌] Kawakami, Y., et al.: "Involvement of Frizzled-10 in Wnt-7a signaling during chick limb development"Development, Growth and Differentiation. 42(6). 561-569 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasue, A., et al.: "Cloning and expression of the chick p63 gene"Mechanisms of Development. 100(1). 105-108 (2001)

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  • [文献書誌] Kawakami,Y., et al.: "Identification of chick frizzled-10 expressed in the developing limb and central nervous system"Mechanisms of Development. 91(1-2). 375-378 (2000)

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  • [文献書誌] 濃野勉: "Wnt signaling"生体の科学. 51(2). 174-174 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sukegawa,A., et al.: "The concentric structure of the developing gut is regulated by sonic hedgehog derived from endodermal epithelium"Development. 127(9). 1971-1980 (2000)

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  • [文献書誌] 和田直之 他: "四肢の発生と再生"実験医学. 18(9). 157-163 (2000)

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  • [文献書誌] 濃野勉: "Wntファミリーと形態形成"現代医療. 32(8). 1912-1921 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 西松伸一郎 他: "骨形成タンパク質の生合成と形態形成"生化学. 72(7). 547-550 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Enomoto-Iwamoto,M., et al.: "Hedgehog proteins stimulate chondrogenic cell differentiation and cartilage formation"Journal of Bone and Mineral Research. 15(9). 1659-1668 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kawakami,Y., et al.: "Involvement of Frizzled-10 in Wnt-7a signaling during chick limb development"Development, Growth and Differentiation. 42(6). 561-569 (2000)

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  • [文献書誌] Yasue,A., et al.: "Cloning and expression of the chick p63 gene"Mechanisms of Development. 100(1). 105-108 (2001)

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  • [文献書誌] Kawakami,Y.,et al.: "Involvement of Wnt-5a in chondrogenic pattern formation in the chick limb bud"Development,Growth and Differentiation. 41(1). 29-40 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nohno,T.,et al.: "Differential expression of the frizzled family involved in Wnt signaling during chick limb development"Cellular and Molecular Biology. 45(5). 653-659 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Wada,N.,et al.: "Sonic hedgehog signaling during digit pattern duplication after application of recombinant protein and expressing cells"Development,Growth and Differentiation. 41(5). 567-574 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Wada,N.,et al.: "Involvement of Frzb-1 in mesenchymal condensation and cartilage differentiation in the chick limb bud"International Journal of Developmental Biology. 43(6). 495-500 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Jyo-Oshiro,Y.,et al.: "Expression of the fibroblast growth factor receptor 1-4 genes in glomeruli in anti-Thy1.1 mesangial proliferative glomerulonephritis"Virchows Archiv. 435(5). 501-508 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 和田直之,他: "動物肢の発生と形態形成メカニズム"バイオメカニズム学会誌. 23(4). 192-198 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawakami,Y.,et al.: "Identification of chick frizzled-10 expressed in the developing limb and central nervous system"Mechanisms of Development. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sukegawa,A.,et al.: "The concentric structure of the developing gut is regulated by sonic hedgehog derived from endodermal epithelium"Development. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Enomoto-Iwamoto,M.,et al.: "Hedgehog proteins induce chondrogenic differentiation and cartilage formation"Journal of Bone and Mineral Research. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi,S.,et al.: "Cloning and expression pattern of Xenopus prx-1 (Xprx-1) during embryonic development" Development,Growth and Differentiation. 40(1). 97-104 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Wada,N.,et al.: "Glycosylphosphatidylinositol-anchored cell surface proteins regulate position-specific cell affinity in the limb bud" Developmental Biology. 202(2). 244-252 (1998)

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  • [文献書誌] Kawakami,Y.,et al.: "Involvement of Wnt-5a in chondrogenic pattern formation in the chick limb bud" Development,Growth and Differentiation. 41(1). 29-40 (1999)

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  • [文献書誌] 和田 直之,他: "四肢の形態形成の分子メカニズム" 整形外科. 49(9). 1102-1102 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 川上 泰彦,他: "形態形成" 整形外科. 49(9). 1116-1116 (1998)

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  • [文献書誌] 和田 直之,他: "四肢形成におけるホメオボックス遺伝子" 生体の科学. 49(6). 588-593 (1998)

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  • [文献書誌] 川上 泰彦,濃野 勉: "シグナル分子による肢芽の誘導と初期のパターン形成" 解剖学雑誌. 73(6). 655-666 (1998)

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  • [文献書誌] 和田 直之,濃野 勉: "細胞間認識と四肢パターン形成" 解剖学雑誌. 73(6). 677-685 (1998)

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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