| 研究課題/領域番号 |
10680697
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経解剖学・神経病理学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
辛 龍雲 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (40271910)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / プレセニリン / アミロイド前駆蛋白 / トランスジェニック・マウス / プロセッシング / 動物モデル |
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| 研究概要 |
早期発症型家族性アルツハイマー病(FAD)の主要な原因遺伝子として同定されたプレセニリン1(PS1)のミスセンス変異が最終的にAD脳病変であるAβの沈着に至るカスケードを実証し、かつ、その過程で起こる関連蛋白のプロセッシングをin vivoで解析出来る動物モデルの開発をめざし、FAD関連ヒト遺伝子のトランスジェニック(Tg)マウスの作製に取り組んだ。ヒト野生型PS1(wtPS1)を発現するTgマウスおよびPS1ミスセンス変異の一つでAβ1-42の産生を充進することが示されたcodon146Met→Valを含むPS1(M146VPS1)を発現するTgマウスの作製は完了し、その蛋白の発現を確認した。さらに、もう一つのFADの原因遺伝子であるAPPの717変異型(APP717)を発現するTgマウスの作製も終了し、蛋白の発現も確認した。PS1のN末1-81とC末299-407のGST融合蛋白を調製し、Polyclonal抗体を作製した。これらのTgマウスと抗体を用いてAβ沈着機序の解明を目指す。まず、Aβ沈着のseeding仮説を実証する。変異型APP Tgマウス脳では加齢(一年六ヶ月齢以降)に伴ってはじめてAβの沈着がみられ、変異型PS1TgではAβの沈着がみられないと報告されている。我々は、作製した若年APP717TgマウスあるいはM146VPS1Tgマウス脳にAβpeptideを注入し、これがAβ沈着のseedとして働き、若年APP717Tgマウス脳ではマウス由来の可溶性Aβの沈着を促進するのか、あるいはM146VPS1Tgマウス脳ではマウス由来可溶性Aβの沈着を惹起するのかどうかを検証する。これらの実験を押し進めることによって、Aβ沈着に際してseedの役割に関して責重な知見が得られるものと期待される。
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