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ミクログリア活性化の誘導メカニズムに関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 10680734
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経化学・神経薬理学
研究機関創価大学 (1999-2000)
国立精神・神経センター (1998)

研究代表者

中嶋 一行  創価大学, ・生命科学研究所・神経化学部門, 講師 (50175494)

研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1999年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1998年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワードミクログリア / ニューロトロフィン / ATP / プロテインキナーゼC / リポポリサッカライド / 活性化 / GDNFレセプター / Ret / プラスミノーゲンアクチベーター / プラスミノーゲン
研究概要

本研究では神経変性、病態形成、修復・再生に大きな影響を与えると推測されるミクログリア活性化の誘導あるいは抑制といった機能調節に注目し、その分子メカニズムの解析を行うことを目的とした。
ラット顔面神経切断系の観察から、ミクログリア活性化の誘導因子として、ニューロトロフィン(BDNF)およびATPを候補としてとりあげ、それらのミクログリアに働く可能性を検討した。その結果、BDNFはプラスミノーゲン(PGn)やウロキナーぜの分泌を促進し、ATPは形態変化を誘導し、PGn、TNFαの分泌を促進することがわかった。これらの因子は生体内におけるニューロン由来のミクログリア活性化因子としての可能性が示唆された。(業績欄参照)。
一方、活性化ミクログリアの沈静化に働くと推定されるGDNFを取り上げ、培養ミクログリアに対する作用を調べた結果、GDNFはミクログリアの生存性、形態、増殖性には影響を与えないが、ウロキナーぜやPGnの分泌を強く抑制することが示された。脳損傷やアクソトミーなどで観察されるミクログリアの活性化は次第に沈静化されるが、この過程にGDNFが関わる可能性が推測された。(業績欄参照)。
ミクログリアの活性化に関与するシグナル伝達系を調べるために、LPSによる活性化をモデルにして検討した。LPSの添加により細胞傷害性因子である一酸化窒素(NO)やTNFαの放出が誘導されるが、これらは、PKCの特異的阻害剤により強く阻害を受けた。また、この時、ERK、JNK、p38MAPキナーゼはすべて活性化されたが、特異的阻害剤を使用した結果、p38MAPキナーぜがTNFαの産生に強く関与することが明らかになった。従って、ミクログリア活性化による細胞傷害性因子の産生は、PKCのシグナル伝達経路とその下流のMAPキナーゼによって調節される可能性が推測された。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (42件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (42件)

  • [文献書誌] Inoue K: "ATP stimulates Ca2+-dependent plasminogen release from cultured microglia."Br.J.Pharmacol.. 123. 1304-1310 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakajima K: "Neurotrophins regulate the function of cultured microglia."GLIA. 24. 272-289 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ito D: "Microglia-specific localization of a novel calcium binding protein, Iba1."Mol.Brain Res.. 57. 1-9 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Graeber MB: "The microglia/macrophage response in the neonatal rat facial nucleus following axotomy."Brain Res.. 813. 241-253 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohyu J: "Early axonal and glial pathology in fetal sheep brains with leukomalacia induced by repeated umbilical cord occlusion."Brain Dev.. 21. 248-252 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Honda S: "Rat primary cultured microglial express glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) receptors."Neurosci.Lett.. 275. 203-206 (1999)

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  • [文献書誌] Lopez-Redondo F: "Glutamate transporter GLT-1 is highly expressed in activated microglia following facial nerve axotomy."Mol.Brain Res.. 76. 429-435 (2000)

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  • [文献書誌] Liu,Y-M: "Plasminogen enhances the secretion of plasminogen activator-1(PAI-1)from cultured rat astrocytes."Neurosci.Lett.. 282. 137-140 (2000)

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  • [文献書誌] Hide I: "Extracellular ATP triggers tumor necrosis factor-alpha release from rat microglia."J Neurochem.. 75. 965-972 (2000)

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  • [文献書誌] Nakajima K: "Ceramide-enhanced urokinase-type plasminogen activator (uPA) release is mediated by protein kinase C in cultured microglia."Glia.. 32. 226-233 (2000)

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  • [文献書誌] Nakajima K: "Intact microglia are cultured an non-invasively harvested without pathological activation using a novel cultured cell recovery method."Biomaterials.. (in press).

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  • [文献書誌] 中嶋一行: "免疫学からみた神経系と神経疾患"日本医学館. 11 (1999)

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  • [文献書誌] 中嶋一行: "脳と神経-分子神経生物科学入門"共立出版. 10 (1999)

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  • [文献書誌] Inoue K, Nakajima K, Morimoto T, Kikuchi Y, Koizumi S, Illes P.and Kohsaka S.: "ATP stimulates Ca2+-dependent plasminogen release from cultured microglia."Br.J.Pharmacol. 123. 1304-1310 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakajima K, Kikuchi Y, Ikoma E, Honda S, Ishikawa, Liu YM.and Kohsaka S.: "Neurotrophins regulate the function of cultured microglia."GLIA. 24. 272-289 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ito D, Imai Y, Ohsawa K, Nakajima K, Fukuuchi Y.and Kohsaka S.: "Microglia-specific localization of a novel calcium binding protein, Iba1."Mol.Brain Res.. 57. 1-9 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Graeber MB, Lopes-Redondo F, Ikoma E, Ishikawa M, Imai Y, Nakajima K, Kreutzberg GW.and Kohsaka S.: "The microglia/macrophage response in the neonatal rat facial nucleus following axotomy."Brain Res.. 813. 241-253 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakajima K.and Kohsaka S.: "Functional roles of microglia in the central nervous system."Human Cell. 11. 141-154 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohyu J, Marumo G, Ozawa H, Takashima S, Nakajima K, Kohsaka S, Hamai Y, Machida Y, Kobayashi K, Ryo E, Baba K, Kozuma S, Okai T, Taketani Y.: "Early axonal and glial pathology in fetal sheep brains with leukomalacia induced by repeated umbilical cord occlusion."Brain Dev. 21. 248-252 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Honda, S, Nakajima, K, Nakamura Y, Imai Y, Kohsaka S.: "Rat primary cultured microglial express glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) receptors."Neurosci. Lett.. 275. 203-206 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Lopez-Redondo F, Nakajima K, Honda S, Kohsaka S.: "Glutamate transporter GLT-1 is highly expressed in activated microglia following facial nerve axotomy."Mol.Brain Res.. 76. 429-435 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Liu YM, Honda S, Kohsaka S, Nakajima K.: "Plasminogen enhances the secretion of plasminogen activator-1 (PAI-1) from cultured rat astrocytes."Neurosci.Lett.. 282. 137-140 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hide I, Tanaka M, Inoue A, Nakajima K, Kohsaka S, Inoue K, Nakata Y.: "Extracellular ATP triggers tumor necrosis factor-alpha release from rat microglia."J Neurochem.. 75. 965-972 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakajima K, Honda S, Tohyama Y, Kurihara T, Kohsaka S.: "Ceramide-enhanced urokinase-type plasminogen activator (uPA) release us mediated by protein kinase C in cultured microglia."Glia. 32. 226-233 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakajima K, Honda S, Nakamura Y, Lopez-Redondo F, Kohsaka S, Yamato M, Kikuchi A, Okano T.: "Intact microglia are cultured and non-invasively harvested without pathological activation using a novel cultured cell recovery method."Biomaterials. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Lopez-Redondo F: "Glutamate transporter GLT-1 is highly expressed in activated microglia following facial nerve axotomy."Mol.Brain Res.. 76. 429-435 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Liu,Yongmao: "Plasminogen enhances the secretion of plasminogen activator-1 (PAI-1) from cultured rat astrocytes."Neurosci.Lett.. 282. 137-140 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hide I: "Extracellular ATP triggers tumor necrosis factor-alpha release from rat microglia."J Neurochem.. 75. 965-972 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima K: "Ceramide-enhanced urokinase-type plasminogen activator (uPA) release is mediated by protein kinase C in cultured microglia."Glia.. 32. 226-233 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima K: "Intact microglia are cultured and non-invasively harvested without pathological activation using a novel cultured cell recovery method."Biomaterials.. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 中嶋一行: "脳の科学"星和書店. 6 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 中嶋一行: "現代医療"現代医療社. 6 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ohyu J: "Early axonal and glial pathology in fetal sheep brains with leukomalacia induced by repeated umbilical cord occlusion."Brein Dev.. 4. 248-252 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Honda, S: "Rat primary cultured microglial express glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) receptors."Neurosci.Lett.. 275. 203-206 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Lopez-Redondo F: "Glutamate transporter GLT-1 is highly expressed in activated' microglia following facial nerve axotomy."Mol.Brain Res.. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Liu,Yongmao: "Plasminogen enhances the secretion of plasminogen activator-1 (PAI-1) from cultured ratastrocytes."Neurosci.Lett.. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 中嶋一行: "Clinical Neuroscience"中外医学社. 4 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue,K.: "ATP stimulates Ca2+-dependent plasminogen release from cultured microglia." Br.J.Pharmacol.123. 1304-1310 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima,K.: "Neurotrophins regulate the function of cultured microglia." GLIA. 24. 272-289 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ito,D.: "Microglia-specific localization of a novel calcium binding protein,Ibal." Mol.Brain Res.57. 1-9 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Graeber,M.B.: "The microglia/macrophage response in the neonatal rat facial nucleus following axotomy." Brain Res.813. 241-253 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima,K.: "Functional roles of microglia in the central nervous system." Human Cell. 11. 141-154 (1998)

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      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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