| 研究課題/領域番号 |
10770036
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| 研究種目 |
奨励研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
蓬田 伸一 山形大学, 医学部, 助手 (90250802)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1999年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1998年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | endothelin / endothelin receptor / cDNA cloning / rabbit heart / positive inotropic effect / TAK-044 / Endothelin Receptor / RNase protection assay / Rabbit / Gene expression |
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| 研究概要 |
エンドセリン(ET)は強力な血管収縮物質であり、心臓に対しては著明な陽性変力作用を示す。ヒトやラットなどの哺乳動物の心筋では、ET-1による陽性変力作用は選択的ET_A受容体遮断薬により効果的に抑制されるが、ウサギ心筋におけるET-1の陽性変力作用は、選択的ET_A受容体遮断薬および選択的ET_B受容体遮断薬遮断薬のいずれを用いても抑制されない。従って、ウサギ心筋細胞に存在するET受容体は、他の哺乳動物種で報告されているものと性質が異なることが推定される。ウサギ心室筋よりET受容体の遺伝子をクローニングしたところ、ET_A、ET_Bいずれの受容体遺伝子も、アミノ酸レベルではヒトET受容体とそれぞれ90%以上の相同性を示したことから、ウサギ心筋におけるET受容体遮断薬の非感受性はウサギET受容体の分子レベルでの違いよりも、むしろ細胞内情報伝達系の違いである可能性が高いと考えられた。一方、ウサギ心室乳頭筋標本において、ET-1、ET-3はいずれも同じ程度に陽性変力作用を誘発するが、この陽性変力作用を抑制する受容体遮断薬を探索したところ、非選択的ET受容体遮断薬TAK-044によりいずれのETイソペプチドによる陽性変力作用も抑制された。この薬理学的解析の結果と、受容体のアミノ酸レベルでの相同性とを考慮すると、ウサギ心筋におけるET受容体遮断薬の非感受性は細胞内情報伝達系の違いの他に、ウサギET受容体は他の哺乳動物のET受容体とは、遮断薬あるいはリガンドの結合部位が異なる可能性も考えられ、これらは今後ラジオリガンドアッセイなどにより解析する必要がある。
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