IL-7トランスジェニックマウスの免疫寛容誘導による新たな潰瘍性大腸炎治療の開発

• 研究課題/領域番号: 10770245
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡本 真紀代 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70276228)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 1999年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 1998年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 経口免疫寛容 / トランスジェニックマウス / 抗原提示 / 炎症性腸疾患 / IL-7 / 潰瘍性大腸炎

研究概要

今回の研究は我々が独自に見いだしてきた腸管粘膜局所におけるIL-7を介した免疫調節機構の特殊性を利用した新しい治療法を加えた新しい免疫抑制療法を開発しようとする試みであった。特に経口免疫寛容の特性に注目し、ペプチド抗原の経口・経腸投与を考えて研究を行ってきた。今年度の研究においては、OVA特異的T細胞受容体トランスジェニックマウス(OVA-TCR Tg)を用いた腸上皮細胞の抗原提示能を検討した。OVA323-339ペプタイドパルスした単離小腸上皮細胞は、パルス前に比し有意にOVA-TCRトランスジェニック由来脾細胞の増殖を促進した。これに対し、正常マウス由来脾細胞の増殖は誘導しなかった。更に、単離小腸上皮細胞膜上にはIa抗原の発現を認めたが、costimulatory moleculeであるB7-1、B7-2、ICAM-1抗原の発現は認めなかった。従って、単ペプタイドパルスした単離小腸上皮細胞の抗原特異的抗原提示能を証明したが、小腸上皮細胞のT細胞増殖機構にcostimulatory moleculeであるB7-1、B7-2、ICAM-1の関与は否定的であった。本研究では、更に、IL-7トランスジェニックマウスを作製し大腸炎の発症とその炎症へのCD4陽性粘膜内T細胞の関与を初めて明らかとし、現在、OVAおよびIL-7のダブルトランスジェニックの作製を行っている。今回の一連の研究により、炎症性腸疾患の難治例に対し、全く新しい免疫抑制療法が開発できる可能性があり、また本治療法の作用機序の解明により、不明である本疾患の病因・病態の解明にも連なると期待される。

研究成果

• [文献書誌] Watanabe M et al: "Interleukin-7 transgenic mice develop chronic colitis with decrease of interleukin-7 protein accumulation in the colonic mucosa"J Exp Med. 187. 389-402 (1998)
• [文献書誌] Okamoto S et al: "A synthetic mimetic of CD4 is able to suppress disease in a rodent model of immune colitis"Eur J Immunol. 29. 355-366 (1999)
• [文献書誌] Nakazawa A et al: "Functional expression of a costimulatory molecule CD86 on epithelial cells in the inflamed colonic mucosa"Gastroenteology. 117. 536-545 (1999)
• [文献書誌] Hisamatsu T et al: "IFN-inducible gene family 1-8U expression in colitis-associated colon cancer and severely inflamed colonic mucosa in ulcerative colitis"Cancer Res. 59. 5927-5931 (1999)
• [文献書誌] Kohyama M et al: "Cytolytic and IFN-γ-producing activities of γδ T cells in the mouse intestinal epithelium are TCR-β chain dependent"Proc Natl Acad Sci,USA.. 96. 7451-7455 (1999)
• [文献書誌] Watanabe M et al: "Mucosal IL-7-mediated immune responses in chronic colitis-IL-7 transgenic mouse model-"Immunol Res.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Watanabe M et al: "Gastrointestinal Function"Excepta Medica. 9 (1998)
• [文献書誌] Watanabe M et al: "Bioregulation and its Disorders in the Gastrointestinal Tract"Blackwell Science KK. 10 (1999)
• [文献書誌] Watanabe M,et al.: "Interleukin-7 is produced by human intestinal epithelial cells and regulates the proliferation of intestinal mucosal lumphocytes." J.clin Invest. 95. 2945-2953 (1995)
• [文献書誌] Watanabe M,et al.: "Interleukin-7 transgenic mice develop chronic colitis with transgene expression and decrease of Interleukin-7 protein expression in the colonic mucosa." J Exp Med. 187. 389-402 (1999)