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グルタミン酸トランスポーターブロッカーの開発

研究課題

研究課題/領域番号 10780361
研究種目

奨励研究(A)

配分区分補助金
研究分野 生物有機科学
研究機関(財)サントリー生物有機科学研究所

研究代表者

島本 啓子  財団法人 サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (70235638)

研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1999年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1998年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードグルタミン酸トランスポーター / 興奮性アミノ酸 / 取りこみ阻害 / ヒドロキシアスパラギン酸
研究概要

グルタミン酸トランスポーターはグリア細胞や神経終末に存在し、グルタミン酸による神経伝達を終焉させると共に、シナプス内のグルタミン酸濃度を常に低く保つことで興奮毒性から守っている。我々は基質であるDL-threo-β-ヒドロキシアスパラギン酸(THA)をリードとし、水酸基にかさ高い置換基を導入することにより、ブロッカーとレてトランスポーター電流を遮断できるようになることを見いだした。特にL-TBOA(threo-benzyloxyaspartate)はヒトEAATl,2,3に対して今までで最も強力なブロッカー活性を示した。一方、置換基が小さい場合(メチル基など)には、EAATl,3に対しては基質として、EAAT2に対してはブロッカーとして働くことが、EAATを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞を用いた電気生理学的同定により明らかになった。
ついで、ブロッカーに機能性を持たせることを検討した。ベンジル基の代わりに蛍光基を導入する経路は、蛍光基が化学的に不安定なことが多く、うまくいかなかった。そこで、TBOAのベンジル基上にアミノ基を導入し、そのアミノ基に置換基を導入することを考えた。パラ位に置換した化合物では、グルタミン酸の取り込み阻害活性は著しく減少したが、メタ位置換体(m-amino-TBOA)では元のTBOAとほぼ同等の活性を示した。またアミノ基をアシルで保護しても、その活性はあまり減少しなかった。トランスポーター蛋白の単離のためのアフィニティーカラムリガンド作成を目標として、m-amino-TBOAとポリスチレン樹脂との結合を検討した。

報告書

(2件)
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (7件)

  • [文献書誌] S.Mennerick,W.Shen,K.Shimamoto,C.F.Zorumski et al.: "Substrate turnover by transpoters curtails synaptic glutamate transients"J.Neurosci.. 19. 9242-9251 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] T.Shinada,K.Shimamot,Y.Ohfune et al.: "Efficient synthesis of a novel 4-hydroxy-2,3-dioxocyclobut-1-enyl group containing amino acids"Ong.Lett.. 1. 1663-1666 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] D.Jabaudon,K.Shimamot et al.: "Inhibition of uptake unmasks rapid extracellular turnover of glutamate of non-vesiculur origin"Proc.Natl.Acad.Sci.. 96. 8733-8738 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Shimamoto: "α-threo-β-Benzyloxyaspartate, A potent blocker of excitatory amino acid transporters" Molecular Pharmacology. 53. 195-201 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] H.Tsujishima: "Phofocycloaddition of α.β-unoatrnated-γ-bactam with ethylene. Synthesis of conferetional sestucted glutamate analogs" Tetrahedron Letters. 39. 1193-1196 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] H.Tsujishima: "Intramlecular〔2+2〕photocycloaddition of fumananic acid later derivatives" Heterocycles. 49. 73-78 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] K.Shimamoto: "Competitive blockers for the glutamate laspantate transporter" Neurochemical Research. 24. 139-140 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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