新たな水・電解質代謝調節ホルモングアニリンファミリーの機能解析と分子生物学的研究

• 研究課題/領域番号: 10877165
• 研究種目: 萌芽的研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• 研究分担者: 宮里 幹也 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 室員 (50291183)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 1999年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 1998年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: uroguanylin / guanylin / cyclic GMP / guanylate cyclase / water-electrolyte

研究概要

腸管と腎のNaCI代謝を結ぶ生理活性物質の存在が以前から推測されていたが、この腸管性ナトリウム利尿因子のlつの候補として、uroguanylinが1995年にラットの腸管から発見された。uroguanylinは15アミノ酸よりなる酸性ペプチドで、腎尿細管と腸管の上皮細胞に存在するguanylate cyclase結合C型受容体(GC-C)を活性化し、細胞内cyclic GMPを増加させ、腸管からのNaCl排泄と腎臓でのNa利尿に作用する。
申請者らは、in situ hybrdizationと二重免疫染色により、uroguanylinは胃の内分泌細胞であるenterochromaffin-like細胞で産生され、腸でも内分泌細胞のenterochrmaffin細胞で産生されることを明らかにした。胃におけるuroguanylin産生は、ヒスタミン負荷で低下し、プロトンポンプ阻害薬で増加した。またGC-C受容体はenterochromaffin-like細胞と壁細胞に発現しており、胃におけるuroguanylinは胃酸分泌調節に関与していることを示した。さらにラットの腸管灌流系(vascular&luminal perfusion)を用いた実験により、経管NaCl負荷に対し、腸管側と血管側の両方にuroguanylinが分泌され、その量比は4:1であることを示した。形態学的にもuroguanylinが分泌されている像を確認した。uroguanylinは腸管では、Na濃度により生合成と分泌が調節され、Na利尿に作用する腸管性Na利尿因子であることを提示した。

研究成果

• [文献書誌] Fujimoto S,Kinoshita,H,Hara S,Nakazoto M,Hisanaga S,Eto T: "Immunohistochemical localization of uroguanylin in the human kidney"Nephron. 84. 88-89 (2000)
• [文献書誌] Fukae H,Kinoshita H,Fujimoto S,Nakazato M,Eto T: "Plasma concentration of uroguanylin in patients on maintenance dialysis therapy."Nephron,. (in press).
• [文献書誌] Date Y,Nakazato M,Yamaguchi H,Kangawa K,Kinoshita Y,Chiba T,Ueta Y,Yamashita H Matsukura S: "Enterochromaffin-like cell,a cellular source of uroguanylin in rat stomach."Endocrinology. 140. 2398-2404 (1999)
• [文献書誌] Kinoshita H,Fujimoto S,Fukae H,Yokota N,Hisanaga S,Nakazato M,Eto T: "Plasma and urine levels of uroguanylin,a new natriuretic peptide,in nephrotic svndrome."Nephron. 81. 160-164 (1999)
• [文献書誌] Chino N,Kubo S,Kitani T,Yoshida T,Tanabe R,Kobayashi Y,Nakazato M,Kangawa K,Sakakibara S: "Topological isnmers of human uroguanylin :Interconversion between biologically active and inactive isomers."FEBS Lett. 421. 27-31 (1998)
• [文献書誌] Nakazato M,Yamaguchi H,Date Y,Kangawa K,Goy M,Chino N,Matsukura S: "Tissue distribution,cellular source and structural analysis of rat immunoreactive uroguanylin."Endocrinology. 139. 5247-5254 (1998)
• [文献書誌] Kinoshita H,Nakazato M,Fujimoto S,Eto T: "Biochemical Res"Significance of uroguanylin,a new natriuretic peptide,in renal diseases. 4 (2000)
• [文献書誌] 中里雅光: "消化管ホルモン"水・NaCI 代謝調節に作用する新しい消化管ペプチドグアニリンファミリー. 6 (1999)
• [文献書誌] Nakazato M,Yamaguchi H,Date Y,Kangawa K,Goy M,Chino N,Matsukura S: "Tissue distribution,cellular source and structural analysis of rat immunoreactive uroguanylin." Endocrinology. 139. 5247-5254 (1998)
• [文献書誌] Date Y,Nakazato M,Yamaguchi H,Kangawa K,Kinoshita Y,Chiba T,Ueta Y,Yamashita H,Matsukura S: "Enterochromaffin-like cell,a cellular source of uroguanylin in rat stomach." Endocrinology,in press.
• [文献書誌] Chino N,Kubo S,Kitani T,Yoshida T,Tanabe R,Kobayashi Y,Nakazato M,Kangawa K,Sakakibara S: "Topological isomers of human uroguanylin : Interconversion between biologically active and inactive isomers." FEBS Lett. 421. 27-31 (1998)
• [文献書誌] Kinoshita H,Nakazato M,Yamaguchi H,Matsukura S,Fujimoto S,Eto T: "Increased plasma guanylin levels in patients with impaired renal function." Clin Nephrol. 47. 28-32 (1998)
• [文献書誌] Miyazato M,Nakazato M,Matsukura S,Kangawa K,Matsuo H: "Genomic structure and chromosomal localization of human uroguanylin gene." Genomics. 43. 359-365 (1997)
• [文献書誌] Kinoshita H,Fujimoto S,Nakazato M,Yokota N,Date Y,Yamaguchi H,Hisanaga S,Eto T: "Plasma and urine levels of uroguanylin and its molecular forms in renal diseases." Kidney Int. 52. 1028-1034 (1997)
• [文献書誌] 中里雅光: "最新内科学大系プログレス2、内分泌・代謝疾患" グアニリンファミリーペプチド., 42-45 (1997)
• [文献書誌] 中里雅光: "消化管ホルモン" 水・NaCl代謝調節に作用する新しい消化管ペプチドグアニリンファミリー,