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低酸素下遺伝子誘導においてヒストン修飾が果たす役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 10J02514
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 応用ゲノム科学
研究機関東京大学

研究代表者

三村 維真理  東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワード低酸素 / HIF1 / ヒストン修飾酵素 / JMJD1a / HIF
研究概要

申請者は低酸素下において転写因子HIF1が結合することにより発現制御される遺伝子を網羅的に解析した。その結果、一連のヒストン脱メチル化酵素群の発現が上昇し、生体にとって重要な役割を果たす可能性が高いことを突き止めた。そこで、ヒストン脱メチル化酵素の一つであるKDM3A(JMJD1a : jumonji-domain containing 1a)に着目した。ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC : human umbilical vascular endothelial cells)を正常酸素分圧および低酸素分圧で培養し、HIF1およびKDM3AをsiRNAによりノックダウンしたときのDNA microarrayを行った。その結果、HIF1をノックダウンした際に低酸素下における誘導がかからなくなる遺伝子群すなわちHIF1の標的遺伝子は480遺伝子プローブ、KDM3Aの標的遺伝子は340probes、双方の下流にある遺伝子はそのうち123probesであった。HIF1とKDM3A双方から協調して発現制御を受けている遺伝子群の機能は解糖系に関わる重要な遺伝子群が多く含まれており、低酸素における細胞の生存・維持に解糖系が重要な役割を果たすことが明らかとなった。さらに、申請者はHIF1とKDM3Aの双方に制御される遺伝子群の中で、HIF1の結合がみられたSLC2A3(solute carrier family 2A3)に着目した。KDM3A抗体を用いてChIP(Chromatin immunoprecipitation :クロマチン免疫沈降)を行い、SLC2A3のHIF1結合領域にKDM3Aがリクルートされるかどうかを調べた結果、KDM3Aは低酸素下においてのみ、これらのHIF1結合部位にリクルートされ、HIF1をノックダウンすると低酸素下においても同部位にリクルートされなくなることが明らかとなった。以上の結果よりKDM3AはHIF1依存的にSLC2A3のHIF1結合部位へリクルートされることを明らかにした。そして共免疫沈降によりHIF1とKDM3Aが低酸素下においてのみinteractionがあることを確認した。以上の結果より低酸素下で解糖に関わる重要な遺伝子がHIF1だけでなくKDM3Aによっても協調的に発現が制御されることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

特別研究員採用後から行った実験結果は論文投稿中であり、現在revisionの状態であることから近々、研究成果として発表予定である。

今後の研究の推進方策

申請者は本テーマで見つけた低酸素下におけるヒストン修飾酵素と転写因子HIF1の協調的遺伝子発現制御機構についてさらにテーマを発展させている。具体的には、低酸素下におけるクロマチン立体構造変化を網羅的に同定することを試みている。クロマチンの立体構造を同定する手法は新規手法でありまだ確立されていない部分も多いため、実験の条件検討が詳細に必要であるが、十分な検討を重ねたうえで、クロマチンの立体構造変化が生体にとって果たす役割を解明したいと考えている。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2012 2011 2010

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (11件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Epigenetically coordinated GATAT2 binding is necessary for endothelium-specific endomucin expression2011

    • 著者名/発表者名
      Kanki Y, Kohro T, Jiang S, Tsutsumi S, Mimura I, Suehiro J, Wada Y, Ohta Y, Ihara S, Iwanari H, Naito M, Hamakubo T, Aburatani H, Kodama T, Minami T
    • 雑誌名

      EMBO J

      巻: 30 号: 13 ページ: 2582-95

    • DOI

      10.1038/emboj.2011.173

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathophysiological response to hypoxia-from the molecular mechanisms of malady to drug discovery : epigenetic regulation of the hypoxic response via hypoxia-inducible factor and histone modifying enzymes2011

    • 著者名/発表者名
      Mimura I, Tanaka T, Wada Y, Kodama T, Nangaku M
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci

      巻: 115 ページ: 453-8

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Malnutrition and inflammation determine prognosis of patients with CRS type42011

    • 著者名/発表者名
      Mimura I, Nishi H, Nishi T, Mise N, Sugimoto T
    • 雑誌名

      Blood purification

      巻: 31 号: 4 ページ: 276-80

    • DOI

      10.1159/000322408

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Malnutrition and inflammation determine prognosis of patients with CRS type42011

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura, Hiroshi Nishi, Takahiro Nishi, Naobumi Mise, Tokuichiro Sugimoto.
    • 雑誌名

      Blood Purification

      巻: 31 ページ: 276-280

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathophysiological Response to Hypoxia-From the Molecular Mechanisms of Malady to Drug Discovery : Epigenetic Regulation of the Hypoxic Response via Hypoxia-Inducible Factor and Histone Modifying Enzymes.2011

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura, Tetsuhiro Tanaka, Youichiro Wada, Tatsuhiko Kodama, Masaomi Nangaku
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Science

      巻: 115 ページ: 453-458

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cytoglobin, a novel member of the globin family, protects kidney fibroblasts against oxidative stress under ischemic conditions.2011

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Nishi, Reiko Inagi, Norifumi Kawada, Katsutoshi Yoshizato, Imari Mimura, Toshiro Fujita, Masaomi Nangaku
    • 雑誌名

      American journal of Pathology

      巻: 178 ページ: 128-139

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The suffocating kidney : Tubulointerstitial hypoxia in end-stage kidney disease.2010

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura, Masaomi Nangaku.
    • 雑誌名

      Nature Review Nephrology

      巻: 6 ページ: 667-678

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cytoglobin, a novel globin, plays an anti-fibrotic role in the kidney.2010

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura, Masaomi Nangaku, Hiroshi Nishi, Reiko Inagi, Tetsuhiro Tanaka, Toshiro Fujita
    • 雑誌名

      American journal of Physiology-Renal Physiology

      巻: 299

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Left ventricular geometry and cardiovascular mortality based on haemodialysis patient autopsy analyses.2010

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura, Hiroshi Nishi, Naobumi Mise, Masaya Mori, Tokuichiro Sugimoto.
    • 雑誌名

      Nephrology

      巻: 15 ページ: 549-554

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Cooperative epigenetic regulation of SL2A3 (glucose transporter 3) by HIF-1 and KDM3A under hypoxia2012

    • 著者名/発表者名
      三村維真理
    • 学会等名
      Cardio-diabetes研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-02-25
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素下におけるクロマチン構造変化を介した糖輸送蛋白GLUT3の遺伝子発現制御2012

    • 著者名/発表者名
      三村維真理
    • 学会等名
      分子腎臓フォーラム
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2012-01-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Cooperative epigenetic regulation of SL2A3 (glucose transporter 3) by HIF-1 and KDM3A under hypoxia2011

    • 著者名/発表者名
      三村維真理
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-12-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] HIF1 modulates chromatin conformational change by recruting KDM3A and enhances regulation of glucose transporter 3 (SLC2 A3) in endothelial cells2011

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura
    • 学会等名
      American Society of Nephrology
    • 発表場所
      フィラデルフィア、アメリカ合衆国
    • 年月日
      2011-11-19
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Epigenetic regulation of GLUT3 via HIF1 as an enhancer under hypoxia2011

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura
    • 学会等名
      World Congress of Nephrology
    • 発表場所
      バンクーバー、カナダ
    • 年月日
      2011-04-08
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Epigenetic regulation of GLUT3 via HIF1 as an enhancer under hypoxia.2011

    • 著者名/発表者名
      三村維真理、和田洋一郎、堤修一、神吉康晴、井上剛、油谷浩幸、南学正臣、児玉龍彦
    • 学会等名
      CDB Synposium 2011
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2011-03-14
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素血管内皮細胞における転写因子HIFの網羅解析2010

    • 著者名/発表者名
      三村維真理、南学正臣、井上剛、和田洋一郎、堤修一、油谷浩幸、児玉龍彦、藤田敏郎
    • 学会等名
      第5回高血圧と冠動脈疾患研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-12-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素下における転写因子HIFの血管内皮細胞での結合部位に関する網羅的解析2010

    • 著者名/発表者名
      三村維真理、井上剛、和田洋一郎、堤修一、油谷浩幸、児玉龍彦、藤田敏郎、南学正臣
    • 学会等名
      第1回腎不全研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-12-11
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Elucidation of the anti-fibrotic mechanism of a novel HIF-regulated globin, cytoglobin, with molecular genetics2010

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura, Hiroshi Nishi, Tetsuhiro Tanaka, Reiko Inagi, Toshiro Fujita, Masaomi Nangaku
    • 学会等名
      American Society of Nephrology 2010
    • 発表場所
      Denver, USA
    • 年月日
      2010-11-19
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素下における転写因子HIF1のHUVEC結合部位に関する網羅的解析2010

    • 著者名/発表者名
      三村維真理、和田洋一郎、堤修一、油谷浩幸、児玉龍彦、南学正臣、藤田敏郎
    • 学会等名
      第53回日本腎臓学会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2010-06-17
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Epigenetic regulation of GLUT3 via HIF1 as an enhancer under hypoxia.2010

    • 著者名/発表者名
      Imari Mimura, Tsuyoshi Inoue, Youichiro Wada, Shuichi Tsutsumi, Hiroyuki Aburatani, Toshiro Fujita, Tatsuhiko Kodama, Masaomi Nangaku.
    • 学会等名
      ISN NEXUS Kyoto
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      2010-04-16
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] Annual Review腎臓20122012

    • 著者名/発表者名
      三村維真理、南学正臣
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 実験医学5月号2012

    • 著者名/発表者名
      三村維真理、南学正臣
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2010-12-03   更新日: 2024-03-26  

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