家族性もやもや病の分子発症機構の解明および一次予防の確立

• 研究課題/領域番号: 10J05192
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 衛生学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小林 果 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2011年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2010年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: もやもや病 / 脳血管疾患 / 遺伝解析 / mysterin / ノックアウトマウス

研究概要

本研究課題ではもやもや病の多発家系を用いて家族性もやもや病の責任遺伝子を特定すること、細胞生物学的解析と遺伝子改変動物の作成により遺伝子の機能を明らかにすることで発症機構の解明を行うことを目的とする。
24年度は、昨年度もやもや病感受性遺伝子として同定したmysterin(RNF213)遺伝子のノックアウトマウスの作成と形質の評価を主に行った。近年のもやもや病と糖尿病の合併性を示す報告より、mysterinの機能を明らかにするために、mysterin欠損が糖尿病モデルマウスに与える影響を検討した。具体的にはmysterinを欠損するノックアウトマウス(mysterin-/-)を作成した後、小胞体ストレスによる糖尿病モデルマウスであるAkitaマウス(Ins2+/C96Y)と交配を行い、mysterin KO/Akitaマウス(mysterin-/-,Ins2+/C96Y)を得て糖尿病に関連する形質の解析を行った。その結果、mysterin欠損はAkitaマウスの血清および膵島インスリン量を増加させることで、摂食量の低下、小胞体ストレスの低下を通じて糖尿病を改善することが示された(Biochem Biophys Res Commun 2013)。小胞体ストレス応答の1つとして、異常タンパク質の分解を促進する小胞体関連分解(ERAD)がよく知られている。Akitaマウスの膵β細胞ではERADにより異常プロインスリンのみならず正常プロインスリンの分解も促進していることが報告されており、mysterin欠損はERADによるプロインスリン分解を抑制する可能性がある。本研究は、mysterinがERADに重要な役割を果たす可能性を示唆しており、今後さらに検討を重ねることでmysterinの機能の一端が明らかにできることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Ablation of Rnf213 retards progression of diabetes in the Akita mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamazaki S, Takashima S, Liu W, Okuda H, Yan J, Fujii Y, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Koizumi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 432 号: 3 ページ: 519-525
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] P. R4810K, a polymorphism of RNF213, the susceptibility gene for moyamoya disease, is associated with blood pressure (2013)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, et al.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: 18 号: 2 ページ: 121-129
  • DOI: 10.1007/s12199-012-0299-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病感受性遺伝子の特定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明, 小泉昭夫
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 28 号: 6 ページ: 87-91
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of Moyamoya Disease Susceptibility Polymorphism p.R4810K in RNF213 in East and Southeast Asian Populations (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu W, et al.
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 52 号: 5 ページ: 299-303
  • DOI: 10.2176/nmc.52.299
  • NAID: 10030314485
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of SCA36 : A novel spinocerebellar ataxia vith motorneuron involvement (Asidan) (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 19 ページ: 333-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病関連遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫、小林果、人見敏明
  • 雑誌名: 脳神経外科 巻: 40 ページ: 105-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation Asidan (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe K, et al
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: (Epub ahead of print) 号: 8 ページ: 1070-1078
  • DOI: 10.1111/j.1468-1331.2012.03669.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of RNF213 as a Susceptibility Gene for Moyamoya Disease and Its Possible Role in Vascular Development (2011)
  • 著者名/発表者名: Wanyang Liu, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(7) 号: 7 ページ: e22542-e22542
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of Intronic GGCCTG Hexanucleotide Repeat in NOP56 Causes a Type of Spinocerebellar Ataxia (SCA36) Accompanied by Motor Neuron Involvement (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatasu Kobayashi, Koji Abe, Tohru Matsuura, Yoshio Ikeda, Toshiaki Hitomi, Yuji Akechi, Toshiyuki Habu, Wangyang Liu, Hiroko Okuda, Akio Koizumi
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 89(1) 号: 1 ページ: 121-130
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preliminary assessment of ecological exposure of adult residents in Fukushima Prefecture to radioactive cesium through ingestion and inhalation (2011)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, et al
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: (Epub ahead of print) 号: 4 ページ: 292-298
  • DOI: 10.1007/s12199-011-0251-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrative DNA damage and Oct3/4 expression in urinary bladder cancer with Schistosoma haematobium infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Ma N, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 414 号: 2 ページ: 44-349
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.09.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressed phosphorylation of collapsin response mediator protein-2 in the hippocampus of HCNP precursor transgenic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, et.al
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1355 ページ: 180-188
  • 査読あり
• [学会発表] Mysterin遺伝子欠損によるAkitaマウス糖尿病進行の遅延 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果, ほか
  • 学会等名: 第83回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 金沢大学(石川県)
  • 年月日: 2013-03-25
• [学会発表] Genetic analysis of a nutant mouse progeny mitigating ER stress in Akita/mysterin KO mice colony (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, et al.
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress/4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2012-12-26
• [学会発表] Identification of Intromc GGCCTG Hexanucleotide Repeat Expansion in NOP56 as the causative mutation for spinocerebellar ataxiaType36 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, et al.
  • 学会等名: 7th International Coniference on Unstable Microsatellites and Human Disease
  • 発表場所: Mont Sainte-Odile (フランス)(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-12
• [学会発表] ゼブラフィッシュモデルによるもやもや病感受性遺伝子mysterinの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林果, 他
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] NOP56遺伝子イントロンにおける6塩基リピート拡張は脊髄小脳変性症36型を引き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林果, 他
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] ALS様運動神経障害を伴う新規脊髄小脳変性症(SCA36)の原因遺伝子発見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林果, 他
  • 学会等名: 第11回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 川崎医科大学
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子のアジア、ヨーロッパにおける患者対照研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林果, ほか
  • 学会等名: 第80回日本衛生学会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城)
  • 年月日: 2010-05-10
• [備考] もやもや病感受性遺伝子の特定とその機能についての発見(京都大学HP)
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/110721_1.htm
• [備考]
  • URL: http://hes.pbh.med.kyoto-u.ac.jp/