新規Bsl2ファミリー遺伝子によるアポトーシス制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 10J05615
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中島 啓 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: BH3ドメイン / ゴルジ体 / caspase-2 / ミトコンドリア / DNA損傷 / シトクロムC

研究概要

Bcl2L12は近年、新たに同定されたBcl2ファミリー遺伝子であり、現在までの所、欠損(KO)マウスも作製されておらず、その機能について一定の見解は得られていなかった。しかし、当研究室でBcl2L12KOマウスが作製されていた事から、本研究は、KOマウスを使った解析を行い、Bcl2L12のアポトーシス機能を詳細に解明する事を目的としている。
これまでに、Bcl2L12が特定の刺激時(DNA損傷時)における細胞のアポトーシスに必須の役割を担っている事、及び特徴的な細胞内局在(ゴルジ体)を示す事、またBcl2L12のアポトーシス伝達経路にはcaspase-2が関与している事を見出した。そこで、本年度はBcl2L12のアポトーシス誘導の制御機構について、さらなる知見を得るべく、Bcl2L12のドメイン解析を行い、アポトーシス誘導の制御に重要な役割を果たしているBcl2L12の領域を特定し、また、ゴルジ体への局在に必要な領域の同定を試みた。その結果、Bcl2L12にはBH3(Bcl2-homology domain)に類似するドメインの存在が示唆され、さらにゴルジ体への局在に必要な領域をも示すことができた。このBH3に類似するドメインを欠失したBcl2L12を発現させた細胞においては、野生型のBcl2L12を発現させた細胞と比較し、アポトーシスの誘導に著明な減弱が認められ、このドメインを含む領域はBcl2L12のアポトーシス制御において重要な役割を果たしていることが示された。一方で、ゴルジ体への局在に必要な領域を欠失したBcl2L12発現細胞は野生型Bcl2L12発現細胞と同様のアポトーシス誘導が認められ、ゴルジ体への局在とBcl2L12のアポトーシス制御には相関がないことが示唆された。
以上の一連の解析により、Bcl2L12のアポトーシス制御に重要な領域を明らかにすることができた。この領域の解明が、今後、Bcl2L12によるアポトーシス制御メカニズムの詳細を解明していくことに繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] IRF3 regulates cardiac fibrosis but not hypertrophy in mice during angiotensin II-induced hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsushima K, Osawa T, Yanak H, Nakajima A, Takaoka A, Manabe I, Ohba Y, Imai Y, Taniguchi T, Nagai R
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 25 号: 5 ページ: 1531-1543
  • DOI: 10.1096/fj.10-174615
  • 査読あり