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化学的手法を用いた耐性菌におけるペプチドグリカン合成反応の解析と機能制御

研究課題

研究課題/領域番号 10J05724
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生物分子科学
研究機関東北大学

研究代表者

中村 淳  東北大学, 大学院・生命科学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワードバンコマイシン耐性菌 / 作用機序解明 / 光親和性標識法 / バイコマイシンダイマー / バンコマシン耐性菌 / 作用機序解析 / 光親和性官能基
研究概要

光親和性標識実験、および、LC-MS/MSを用いた質量分析実験によって、バンコマイシン耐性菌に有効であるリポグリコペプチドVan-M-02の標的分子と、それらの相互作用部位は明らかになっていた。これらの情報に基づき、Van-pbM-29(Van-M-02を化学修飾した光親和性プローブ)と作用標的であるPBP2(黄色ブドウ球菌由来ペニシリン結合性タンパク質)の相互作用を、計算化学を用いて予測した。その結果、PBP2のトランスペプチダーゼドメインの活性中心から約15Å離れた場所において、いくつかのPBP2のアミノ酸残基と水素結合を形成してPBP2とVan-pbM-29が相互作用する事が分かった。特に、アスパラギン酸489、および、リジン467とVan-pbM-29の光親和性官能基が水素結合を形成することで、Van-pbM-29の光親和性官能基が特定の方向へ固定化されることが分かった。この結果は、LC-MS/MSを用いた質量分析実験の結果とよく一致した。これにより、これまでX線結晶構造解析などによる解析が進んでいなかったリポグリコペプチドと作用標的の相互作用を、合成化学、生化学的手法によって可視化することができた。
バンコマイシンダイマーはバンコマイシン耐性菌に有効であるが、その作用機序はほとんど解明されていない。リポグリコペプチドの作用機序で用いた光親和性標識法をバンコマイシンダイマーにも応用した。その為に、光親和性標識プローブを合成することにした。光親和性官能基としてベンゾフェノンを用いた光親和性標識プローブを既知物から二段階で合成し、Van-pbD-06を得た。Van-pbD-06を用いて光親和性標識実験を行ったところ、プローブ特異的に標識化されるタンパク質のバンドを複数確認した。その内の一つはPBP2であることが予想された。それ以外のバンドでは、上記yan-pbM-29の光親和性標識実験で得られるバンドのパターンとは異なるため、リポグリコペプチドとバンコマイシンダイマーでは相互作用標的が異なることが示唆された。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2012 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (10件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Mapping of a lipoglycopeptide antibiotic binding site on Staphylococcus aureus penicillin-binding protein 2 using a vancomycin photoaffinity analogue2012

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 雑誌名

      MedChemComn

      巻: (In press) 号: 6 ページ: 691-695

    • DOI

      10.1039/c2md20005h

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] New Insight into the Mode of Action of Vancomycin dimers in Bacterial Cell Wall Synthesis2011

    • 著者名/発表者名
      吉田修
    • 雑誌名

      MedChemComn

      巻: 2 ページ: 278-282

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of a Novel Series of Semisynthetic Vancomycin Derivatives Effective against Vancomycin-Resistant Bacteria2010

    • 著者名/発表者名
      中間友樹
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 53 ページ: 2528-2533

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] One-pot reductive cleavage of exo-olefin to methylene with a mild ozonolysis-Clemmensen reduction sequence2010

    • 著者名/発表者名
      許述
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letter

      巻: 51 ページ: 4534-4537

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 光親和性標識法によるバンコマイシン誘導体の作用標的探索2012

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      日本化学会第92回春季年会
    • 発表場所
      慶応義塾大学日吉キャンパス
    • 年月日
      2012-03-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] バンコマイシン耐性菌に有効なバンコマイシンダイマーの作用機序解析2012

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      日本化学会第92回春季年会
    • 発表場所
      慶応義塾大学日吉キャンパス
    • 年月日
      2012-03-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 環状バンコマイシンダイマーのin vitro酵素阻害活性2011

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      日本化学会第91回春季年会
    • 発表場所
      神奈川大学横浜キャンパス
    • 年月日
      2011-03-28
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Mode of Action Study on Semi-synthetic Vancomycin Derivatives2010

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      Pacifichem 2010
    • 発表場所
      Hawaii Convention Center USA
    • 年月日
      2010-12-18
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] バンコマイシン耐性菌克服を目指した創薬化学研究2010

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      第52回天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      静岡グランシップ
    • 年月日
      2010-09-29
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] バンコマイシン誘導体の作用機序に関する研究2010

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      第45回天然物化学談話会
    • 発表場所
      三谷温泉ホテル明山装
    • 年月日
      2010-07-07
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Design and Synthesis of Vancomycin Derivatives with Antibacterial Activity against VRE/VRSA2010

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      Tetrahedron Symposium 2010
    • 発表場所
      中国, 北京大学
    • 年月日
      2010-06-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Discovery of a Novel Series of Semisynthetic Vancomycin Derivatives Effective Against Vancomycin-Resistant Bacteria2010

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      Tetrahedron Symposium 2010
    • 発表場所
      中国, 北京大学
    • 年月日
      2010-06-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] バンコマイシン誘導体の作用機序に関する研究2010

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第五回年会
    • 発表場所
      慶応義塾大日吉キャンパス
    • 年月日
      2010-05-18
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] バンコマイシン耐性菌に有効な新規グリコペプチド誘導体2010

    • 著者名/発表者名
      中村淳
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第五回年会
    • 発表場所
      慶応義塾大日吉キャンパス
    • 年月日
      2010-05-18
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.rsc.org/chemistryworld/News/2011/February/11021104.asp

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

URL: 

公開日: 2010-12-03   更新日: 2024-03-26  

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