ヘパリン結合性上皮成長因子(HB-EGF)の統合失調症発症への関与

• 研究課題/領域番号: 10J08404
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 大八木 篤 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: 統合失調症 / HB-EGF / 大脳皮質 / 長期増強 / 初代培養細胞

研究概要

ヘパリン結合性上皮成長因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor : HB-EGF)はEGFファミリーの主要な増殖因子の一つである。HB-EGFは海馬や大脳皮質、小脳など中枢神経系で高い発現を示すことから、神経細胞のネットワーク回路の構築や高次脳機能への関与が示唆される。そこで、前脳選択的にHB-EGF欠損させたマウスを作製し、中枢神経系の高次脳機能におけるHB-EGFの役割について検討した。
これまでの研究で、前脳選択的HB-EGF欠損マウスはプレパルスインヒビションの低下などの諸種の行動変化、脳内モノアミン含量の変化および大脳皮質のスパイン密度の減少を示した。また、HB-EGF欠損マウスはモーリス水迷路試験および受動回避試験における記憶力の低下や海馬CA1野における長期増強(LTP)が低下することが分かった。また、HB-EGF欠損マウスの海馬ではCa2+/カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびグルタミン酸受容体GluR1のリン酸化が低下していた。
一方、HB-EGF欠損マウスは野生型マウスと比べて脳虚血障害の悪化や、脳虚血によって誘発される脳室下帯(SVZ)における神経幹細胞の増殖が低下していた。
以上のことから、HB-EGFが中枢神経系において記憶や情動などの高次脳機能に関与することが初めて示された。このことから、統合失調症や他の神経疾患に対してHB-EGFが新たな治療ターゲットとなりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Forebrain specific heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) knockout mice show exacerbated ischemia and reperfusion injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyagi A, Morimoto N, Hamanaka J, Ishiguro M, Tsuruma K, Shimazawa M, Hara H
  • 雑誌名: Neurosciense 巻: 185 ページ: 116-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor is required for synaptic plasticity and memory formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyagi A., Moriguchi S., Nitta A., Murata K., Oida Y., Tsuruma K., Shimazawa M., Fukunaga K., Hara H
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1419 ページ: 97-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-anxiety-like effect of astaxanthin extracted from Paracoccus carotinifaciens. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyagi A, Nishioka Y, Tsuruma K, Shimazawa M, Ishibashi T, Hara H
  • 雑誌名: BioFactors 巻: 37 ページ: 25-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forebrain specific heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) knockout mice show exacerbated ischemia and reperfusion injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyagi A, Morimoto N, Hamanaka J, Ishiguro M, Tsuruma K, Shimazawa M, Hara H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of diacylglycerol kinase beta (DGKβ) in neurite spine formation, cognitive function, and memory. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Kozuki T, Kakefuda K, Moriguchi S, Oyagi A, Horie K, Shimazawa M, Fukunaga K, Takeda J, Saito N, Hara H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5(7):e11602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of a gastrointestinal agent containing Korean red ginseng on gastric ulcer models in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oyagi A, Ogawa K, Kakino M, Hara H
  • 雑誌名: BMC Complementary and Alternative Medicine 巻: 10:45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase β knockout mice exhibit lithium-sensitive behavioral abnormalities. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakefuda K, Oyagi A, Ishisaka M, Tsuruma K, Shimazawa M, Yokota K, Shirai Y, Horie K, Saito N, Takeda J, Hara H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5(10):e13447
  • 査読あり
• [雑誌論文] 統合失調症とヘパリン結合性上皮増殖因子(HB-EGF)-前脳選択的欠損マウスの表現型解析から- (2010)
  • 著者名/発表者名: 大八木篤、原英彰
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 10(2) ページ: 142-143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of astaxanthin from Paracoccus carotinifaciens on murine gastric ulcer models
  • 著者名/発表者名: Murata K., Oyagi A., Takahira D., Tsuruma K., Shimazawa M., Ishibashi T., Hara H
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ジアシルグリセロールキナーゼβ欠損マウスの注意欠陥様行動と精神刺激薬に対する反応性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石坂光絵、大八木篤、掛札賢一、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] うつ病の病態における小胞体ストレスの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小野陽子、石坂光絵、大八木篤、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 光誘発網膜障害におけるヘパリン結合性EGF様増殖因子(HB-EGF)の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上雄有輝、中西智洋、大八木篤、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Forebrain specific heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) knockout mice exacerbated ischemia and reperfusion injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyagi A., Morimoto N., Hamanaka J., Ishiguro M., Tsuruma K., Shimazawa M., Hara H
  • 学会等名: Neurosciense 2011
  • 発表場所: Washington, DC, USA
• [学会発表] ジアシルグリセロールキナーゼβ欠損マウスは、精神刺激薬に対して低反応性を示す (2011)
  • 著者名/発表者名: 石坂光絵、大八木篤、掛札賢一、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Paracoccus carotinifaciens抽出アスタキサンチンの抗不安作用と抗潰瘍作用の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田健太、大八木篤、西岡康、高平大、小川健二郎、石橋卓、原英彰
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 光障害に及ぼすMTノックアウトマウスの影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 嶌嵜博樹、伊藤保志、大八木篤、鶴間一寛、嶋澤雅光、本田晶子、佐藤雅彦、原英彰
  • 学会等名: 第16回東海メタロチオネイン研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-07-17
• [学会発表] Generation and characterization of conditional heparin-binding EGF-like growth factor knock out mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oyagi A., Oida Y., Kakefuda K., Shimazawa M., Shioda N., Moriguchi S., Kitaichi K., Nanba D., Furuta Y., Fukunaga K., Higashiyama S, Hara H.
  • 学会等名: World Pharma 2010
  • 発表場所: コペンハーゲン
• [備考]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seitaikinou/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seitaikinou/index.html