| 研究課題/領域番号 |
10J09619
|
|---|
| 研究種目 |
特別研究員奨励費
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 国内 |
|---|
| 研究分野 |
細胞生物学
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
本間 謙吾 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2010 – 2012
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
|
| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2012年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
|
|---|
| キーワード | 小胞体ストレス / 亜鉛 / ALS / ストレス応答 |
|---|
| 研究概要 |
先行研究により、ALS関連変異型SOD1が小胞体膜タンパク質Derlin-1と結合することで、恒常的な小胞体ストレスを誘導することが明らかとなっている。本研究は、ALSにおける変異型SOD1による小胞体ストレス誘導メカニズムの新知見に基づき、生理的ストレス応答としての野生型SOD1とDerlin-1結合による小胞体ストレス誘導の分子機構ならびに病態生理学的意義の解明を目的としている。昨年までに、亜鉛枯渇によって、野生型SOD1とDerlin-1が結合すること、ならびにこの結合によって小胞体ストレスが誘導されることを見出した。
今年度は、亜鉛枯渇下で誘導される小胞体ストレスによって引き起こされるタンパク質翻訳抑制が、不良タンパク質の蓄積を抑制することで、細胞恒常性の維持し細胞のsurvivalに関与していることか分かった。また小胞体ストレスによって誘導される亜鉛トランスポーターとして、ZIP14を見いだした。さらに、ZIP14が小胞体ストレス時に誘導される詳細なメカニズムとして、ATF6とJNKの活性化を明らかにした。
これより、亜鉛枯渇時のSOD1とDerlin-1結合を介した小胞体ストレスは亜鉛恒常性の維持に関与している可能性が考えられる。これにより亜鉛恒常性を制御する新しい分子機構を明らかとなった。現在は、SOD1とDerlin-1の結合による小胞体ストレスによって誘導されるZIP14の亜鉛恒常性維持における重要性をin vitro、in vivoにおいて評価することで、その生理的な役割の重要性の解明に取り組んでいる。
|
