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心臓のイオンチャネルに作用する薬物の作用機構解明と薬物誘発性不整脈リスク評価

研究課題

研究課題/領域番号 10J55402
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 薬理学一般
研究機関大阪大学

研究代表者

山川 祐子 (2011)  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)

持丸 祐子 (2010)  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワードhERGチャネル / チャネル活性増強作用 / 構造活性相関解析 / 抗不整脈薬 / 薬物構造活性相関
研究概要

hERGチャネルは心筋細胞の活動電位において再分極相を形成する電流を担っており、薬物のhERGチャネルへの作用は活動電位へも影響するため重要である。ファシリテーション作用は薬物と脱分極によって惹起されるhERGチャネル活性増強作用であり、これまでに一部のhERGチャネル阻害薬がこの作用を有することが分かっている。最終年度である今年度は、昨年度に明らかにしたファシリテーション作用薬群に共通する構造的特性の理解を目指し以下の研究を行った。
ファシリテーション作用薬の構造情報と実験から得られた活性情報を用いて構造活性相関解析を行い、ファシリテーション活性に関わる構造特徴(ファーマコフォア)から構成されるファーマコフォアモデルの構築を行った。モデルは1つの陽イオンチャージ領域と3つの疎水基から構成され、ファシリテーション活性の高い薬物はこれら特徴を全てまたは3つ持ち、活性の低い薬物は2つまたは1つしか持たないことが分かった。モデルに薬物を適合させファシリテーション活性値を算出すると、実測活性値と近い値が算出されたことから、本モデルは薬物のファシリテーション活性に関わる構造特徴を抽出した妥当なモデルと考えられた。またhERGチャネル阻害薬の多くはファシリテーション作用を持つことが観察されている。そこで、ファシリテーションと阻害のファーマコフォアモデルの比較を行うと、同じ構造特徴が抽出されていたが各特徴の空間的配置が異なっていることが分かった。ファシリテーションと阻害作用は薬物の同じ構造的特徴を相互作用部位とし、異なる薬物-チャネル相互作用で起きていることが示唆された。
本研究全体の成果から、ファシリテーション作用時の電流量の増加は電位依存性が異なるチャネル集団の出現によって観察されること、薬物の4つの構造特徴がチャネルとの相互作用に関与していること、阻害作用とは異なるメカニズムで起きていること等が明らかになった。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2012 2011 2010

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (11件)

  • [雑誌論文] Pharmacophore modeling for hERG channel facilitation2012

    • 著者名/発表者名
      Yamakawa, Y., Furutani, K., Inanobe, A., Ohno, Y., Kurachi, Y.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 418(1) 号: 1 ページ: 161-166

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.12.153

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A mechanism underlying compound-induced voltage shift in the current activation of hERG by antiarrhythmic agents2011

    • 著者名/発表者名
      Furutani, K., Yamakawa, Y., Inanobe, A., Iwata, M., Ohno, Y., Kurachi, Y.
    • 雑誌名

      A mechanism underlying compound-induced voltage shift in the current activation of hERG by antiarrhythmic agents

      巻: 415(1) 号: 1 ページ: 141-146

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.10.034

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] In silico analysis of hERG channel facilitators2012

    • 著者名/発表者名
      Yamakawa, Y., Furutani, K., Inanobe, A., Kurachi, Y.
    • 学会等名
      The 85^<th> Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society
    • 発表場所
      Kyoto International Conference Center, Kyoto, Japan
    • 年月日
      2012-03-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] A mechanism underlying compound-induced voltage shift in the current activation of hERG by antiarrhythmic agents2012

    • 著者名/発表者名
      Furutani, K., Yamakawa, Y., Inanobe, A., Tsumoto, K., Kurachi, Y.
    • 学会等名
      1^<st> HDP International Symposium
    • 発表場所
      University of Tokyo, Tokyo, Japan
    • 年月日
      2012-01-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] The character of compounds facilitating hERG channel activation2012

    • 著者名/発表者名
      Yamakawa, Y., Furutani, K., Inanobe, A., Kurachi, Y.
    • 学会等名
      1^<st> HDP International Symposium
    • 発表場所
      University of Tokyo, Tokyo, Japan
    • 年月日
      2012-01-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] hERGチャネル増強作用を持つ薬物の構造活性相関解析2011

    • 著者名/発表者名
      山川祐子, 古谷和春, 稲野辺厚, 倉智嘉久
    • 学会等名
      第21回日本循環薬理学会
    • 発表場所
      岡山大学創立五十周年記念館,岡山,日本
    • 年月日
      2011-12-02
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] In silico pharmacophore model of hERG channel facilitators2011

    • 著者名/発表者名
      Yamakawa, Y., Furutani, K., Kurachi, Y
    • 学会等名
      The 7th Congress of the Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies
    • 発表場所
      NTUH International Convention Center, Taipei, Taiwan
    • 年月日
      2011-09-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] hERGチャネル活性化ゲート機能の抗不整脈薬による制御2011

    • 著者名/発表者名
      古谷和春、山川祐子、稲野辺厚、岩田美紀、倉智嘉久
    • 学会等名
      第88回日本生理学会大会・第116回日本解剖学会総会合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2011-03-28
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 薬物によるhERGチャネルの活性化ゲート機能制御2011

    • 著者名/発表者名
      古谷和春、山川祐子、稲野辺厚、倉智嘉久
    • 学会等名
      第84回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2011-03-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 薬物のhERGチャネル機能制御2010

    • 著者名/発表者名
      古谷和春、稲野辺厚、山川祐子、岩田美紀、倉智嘉久
    • 学会等名
      平成22年度筋生理の集い
    • 発表場所
      東京慈恵会医科大学高木会館、東京(招待講演)
    • 年月日
      2010-12-04
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 抗不整脈薬によるhERGチャネルの活性化ゲート機能制御2010

    • 著者名/発表者名
      古谷和春、山川祐子、稲野辺厚、岩田美紀、倉智嘉久
    • 学会等名
      第20回日本循環薬理学会
    • 発表場所
      札幌市教育文化会館、札幌
    • 年月日
      2010-11-11
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 薬物のhERGチャネルファシリテーション作用2010

    • 著者名/発表者名
      古谷和春、山川祐子、稲野辺厚、岩田美紀、倉智嘉久
    • 学会等名
      生理研研究会「イオンチャネル・トランスポーターと心血管機能:細胞機能の分子機序とその統合的理解」
    • 発表場所
      自然科学研究機構岡崎コンファレンスセンター、岡崎(招待講演)
    • 年月日
      2010-11-04
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 薬物によるhERGチャネル活性の増強作用2010

    • 著者名/発表者名
      山川祐子、古谷和春、岩田美紀、稲野辺厚、倉智嘉久
    • 学会等名
      117回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      あわぎんホール、徳島
    • 年月日
      2010-07-08
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2010-12-03   更新日: 2024-03-26  

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