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MAPキナーゼカスケードを構成するシグナル分_2を標的とした細胞増殖阻害物質の検索

研究課題

研究課題/領域番号 11140258
研究種目

特定領域研究(A)

配分区分補助金
研究機関長崎大学

研究代表者

河野 通明  長崎大学, 薬学部, 教授 (00027335)

研究分担者 片岡 貞  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (00082975)
河野 功  長崎大学, 薬学部, 教授 (20038607)
星野 理香  長崎大学, 薬学部, 助手 (60315265)
研究期間 (年度) 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
1999年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
キーワード細胞がん化 / MAPキナーゼ / MAPキナーゼ・キナーゼ / MEK阻害剤 / アポトーシス / Cdk阻害タンパク質 / 制がん剤 / チオフラボン誘導体
研究概要

1.ERK-MAPキナーゼ系が恒常的に活性化されている癌細胞株において特徴的に、MEK阻害剤(PD98059)処理でそれを特異的に遮断することで、単相培養、及び軟寒天中でのコロニー形成の何れかにおいても、著しい増殖抑制が認められた。周期動態の解析より、上記癌細胞においてPD98059添加24時間でほぼ完全なG1期停止、48時間以降ではDNA含量の少ないSub-G1細胞の出現を認め、さらに96時間後ではアポトーシスに特徴的な核の分断化、クロマチンの凝縮、さらに核DNAのヌクレオソーム単位への断片化を確認した。PD98059はヒト二倍体繊維芽細胞に対してもある程度の増殖阻害作用を示したが、それは薬物の除去によって速やかに回復し、またアポトーシス様細胞の出現は決して認められなかった。これらの結果は、MAPキナーゼ活性が顕著に上昇している癌細胞に対して、MAPキナーゼ系を特異的遮断する薬剤が実際に「制癌」につながる可能性を示唆するものである。
2.PD98059処理した上記癌細胞のG1期集積の分子機構を、幾つかのG1期調節蛋白質に焦点を当てて解析した。その結果、PD98059処理12〜24時間後よりサイクリンA、サイクリンB1の発現量の減少、RB蛋白質のリン酸化の減少、さらにp27^<Kip1>の発現上昇を認めた。ERK-MAPキナーゼに特異的なフォスファターゼ、MKP-3の過剰発現によってもp27^<Kip1>の発現上昇を認め、これがERK-MAPキナーゼ系の特異的遮断による上記癌細胞の増殖阻害(G1期停止)、さらにアポトーシス誘導の原因となっている可能性が示唆された。
3.PD98059の基本骨格をもとにして2'-アミノチオフラボン誘導体を合成し、それらのMEK阻害活性を測定した結果、PD98059と比較してより強力なMEK阻害活性を示す幾つかの化合物を見出した。

報告書

(1件)
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (5件)

  • [文献書誌] Hoshino,R.: "Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors."ONCOGENE. 18巻. 813-822 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hattori,A.: "Bone morphogenetic protein-2 promotes survival and differentiation of striatal GABAergic neurons in vitro in the absence of glial cell proliferation."J.Neurochem.. 72巻. 2264-2271 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Iwasaki,S.: "Specific actication of the p38 Mitogen-activated protein kinase signaling pathway and induction of neurite outgrowth in PC12 cells by bone morphogenetic protein-2."J.Biol.Chem.. 274巻. 26503-26510 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Fuji,K.: "Synthesis of extremely simplified compounds possessing the key pharmacophore units of taxol,phenylisoserine and oxetane moieties."Chem.Pharm.Bull.. 47巻. 1334-1337 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 星野理香: "ヒト癌細胞におけるMAPキナーゼ系の異常とその制御"生化学. 72巻(印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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