| 研究概要 |
此の研究の終局の目的は、6種のリソゾームカテプシン夫々の生理的な代謝分担を明らかにする為に、夫々に選択的な阻害剤を作り、これらを使用してカテプシン夫々の代謝分担を明らかにすることにある。標的カテプシン群のX線結晶回析に基づくコンピューター立体画像に基づき理論的に、現在確認されている6種のカテプシン群B、L、S、K、C、Hの基質結合ポケットの差異から、全てに対する分別阻害剤のデザインに成功している。カテプシンBの特異的阻害剤CA-074とCA-030を開発した(1)。次いでCLIK-066,-088,-148,-181及び-195はカテプシンL特異性を示し、CLIK-060はカテプシンSに特異性を持つものを開発(2)。更にピリドキサール誘導体でCLIK-164はカテプシンKに一番強い阻害剤を開発した(3)。此等を使用して夫々異なった生理作用を追及した。
骨粗鬆症、骨コラーゲンの分解亢進、抗原のプロセッシング、IgE生産の抑制効果等を明らかにした。更に、カスパーゼ3関与(活性化)のアポトーシスにカテプシンLが関与している事を見い出した。此の活性化機構におけるカテプシンLの関与の仕方を明らかにし、アポトーシスの制御をカテプシンL阻害剤で出来るようにする。更に肝癌細胞がアポトーシスの抑制されている細胞であるが、此のカスパーゼ-3活性化酵素の欠損が明らかとなった。
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