細胞外マトリックス代謝研究の新展開の総括

• 研究課題/領域番号: 11240101
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
• 研究分担者: 佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239) ; 梁 幾勇 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70332583) ; 大西 淳之 北海道大学, 大学院・理学研究科, 助手 (40261276) ; 久野 耕嗣 金沢大学, がん研究所, 助教授 (40242565) ; 山本 俊輔 別府大学, 栄養学科, 教授 (90040188) ; 岡田 明子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (00233320)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2003年度: 400千円 (直接経費: 400千円); 2002年度: 400千円 (直接経費: 400千円); 2001年度: 300千円 (直接経費: 300千円); 2000年度: 300千円 (直接経費: 300千円); 1999年度: 300千円 (直接経費: 300千円)
• キーワード: 酵素 / 細胞・組織 / 細胞外マトリックス / MMP / ADAM / 癌細胞浸潤・転移 / 細胞外マトリックス代謝 / 増殖因子 / 浸潤・転移 / 基質 / 形態形成 / 遺伝子欠損マウス / マトリクライン / クローニング

研究概要

特定領域研究「細胞外マトリックス代謝研究の新展開」においては、細胞外マトリックスの代謝に関わるマトリックスメタロプロテアーゼ(Matrix metalloproteinase=MMP)と近縁のADAM (A disintegrin and metalloproteinase)両遺伝子ファミリーの病的および生理的組織での作用を細胞外マトリックス代謝の観点から解析し、MMP/ADAM分子の生物学的意義と新規機能を細胞・組織および個体レベルで解明することを研究目標として、「MMPの機能解析」と「ADAMの機能解析」の研究項目に属する計画研究代表者がそれぞれの研究課題でMMP/ADAM分子の新規機能を明らかにするとともに個々の研究成果を相互に比較・検討することで、両者の生物学的意義を明らかにしてきた。これらの研究成果については、最終結果としてA(期待どおりの研究が進展した)の評価を得た。
これらの研究成果を取りまとめて、広く社会に還元して行くことは極めて意義のある重要なことであることから、本研究課題では、(1)本特定領域研究の各計画研究代表者による公開シンポジウムを平成16年8月31日に開催するとともに、(2)各計画研究代表者の平成11年度〜15年度の研究成果の総括と、発表論文、特許、などのリストに主な発表論文の別冊を加えて研究成果報告書の作成を行い、報告書を全国の各研究・教育施設へ配布する。

研究成果

• [文献書誌] Endo K., Sato H., et al.(7番目/7名): "Cleavage of syndecan-1 by membrane-type matrix metalloproteinase-1 stimulates cell migration."J.Biol.Chem.. 278. 40764-40770 (2003)
• [文献書誌] Enomoto H., Okada Y., et al.(9番目/9名): "VEGF isoforms and their receptors are expressed in human osteoarthritic cartilage."Am.J.Pathol.. 162. 171-181 (2003)
• [文献書誌] Takino T., Okada Y., et al.(6番目/8名): "Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/metastin by MMPs."Oncogene. 22. 4617-4626 (2003)
• [文献書誌] Matsuda A, Yana I, (5番目/6名): "Clusterin, an abundant serum factor, is a possible negative regulator of MT6-MMP/MMP-25 produced by neutrophils."J Biol Chem.. 278. 36350-36357 (2003)
• [文献書誌] Okada Y.: "Proteinases and matrix degradation. In Kelley's Textbook of Rheumatology. 7th edition(Ed.by Harris E.D., Jr., et al.)"W.B.Saunders Philadelphia (In press). (2004)
• [文献書誌] Inoki I., et al.: "Connective tissue growth factor binds Vascular endothelial growth factor (VEGF) and inhibits VEGA-induced angiogenesis"FASEB. J16. 219-221 (2002)
• [文献書誌] Aoki T., et al.: "Two-step sandwich enzyme immunoassay using monoclonal antibodies for detection of soluble and membrane-associated human membrane type 1-matrix metalloproteinase"J.Immunoassay Immunochem.. 23. 49-68 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto G., et al.: "Matrix metalloproteinases cleave connective tissue growth factor and reactivate angiogenic activity of vascular endothelial growth factor 165"J.Biol.Chem.. 277. 36288-36295 (2002)
• [文献書誌] Maekawa K, et al.: "Inhibition of cervical lymph node metastasis by marimastat (BB-2516) in an orthotopic oral squamous cell carcinoma implantation model"Clin.Exp.metastasis. 19. 513-518 (2002)
• [文献書誌] Yamamura T., et al.: "Expression of membrane-type-1-matrix metalloproteinase and metalloproteinase-2 in nonsmall cell lung carcinomas"Lung Cancer. 35. 249-255 (2002)
• [文献書誌] Mori H., et al.: "CD44 directs membrane-type 1 matrix metalloproteinase to lamellipodia by associating with its hemopexin-like domain"EMBO J.. 21. 3949-3959 (2002)
• [文献書誌] Takino T., et al.: "A scaffold protein in the c-Jun N-terminal kinase signaling pathway is associated with focal adhesion kinase and tyrosine-phosphorylated"Oncogene. 21. 6488-6497 (2002)
• [文献書誌] Enomoto H., et al.: "VEGF isoforms and their receptors are expressed in human osteoarthreitic cartilage"Am.J.Pathol.. 162. 171-181 (2003)
• [文献書誌] Shiomi T., et al.: "Empysematous are caused by degradition of type III collagen in transgenic mice expressing MMP-1"Exp.Lung Res.. 29. 1-15 (2003)
• [文献書誌] Pucci-Minafra I., et al.: "Qualitative analysis of circulating and forms of gelatinase A(MMP-2) and B(MMP-9) in colon carcinomas by mono-and two-dimensional gelatin zymography"Matrix Biol.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Noda K., et al.: "Production and activation of matrix metalloproteinase-2 in proliferative diabetic retinopathy"Invest.Ophthal.Vis.Sci. (in press). (2003)
• [文献書誌] Foronjy R.F., et al.: "Progressive adult-onset emphysema in transgenic mice expressing human MMP-1 in the lung"Am.J.Physiol.Lung Cell Mole.Biol.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Nakada M., et al.: "The role of matrix metalloproteinases in glioma invasion"Frontiers Bioscience. 8. E261-E269 (2003)
• [文献書誌] Shiomi T., Okada Y.: "MT1-MMP and MMP-7 in invasion and metastasis of human cancers"Cancer Metastasis Review. (in press). (2003)
• [文献書誌] Takino T., et al.: "Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/Metastin by matrix metalloproteinases"Oncogene. (in press). (2003)
• [文献書誌] Takino T., et al.: "Crkl Adaptor Protein Modulates Cell Migration and Invasion in Glioblastoma"Cancer Res.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Nakada M., et al.: "Testican 2 abrogates inhibition of membrane-type matrix metalloproteinases by other testican family proteins"Cancer Res.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Misumi Y. et al.: "An essential cytoplasmic domain for the Golgi localization of Coiled-coil proteins with a COOH-terminal membrane anchor"J.Biol.Chem.. 276. 6867-6873 (2001)
• [文献書誌] Miyamori H. et al.: "Claudin promotes activation of pro-MMP-2 mediated by membrane-type matrix metalloproteinases"J.Biol.Chem.. 276. 28204-28211 (2001)
• [文献書誌] Itoh Y. et al.: "Dimer formation of MT1-MMP is essential for proMMP-2 activation and promoting tumor cell invasion"EMBO J.. 20. 4782-4793 (2001)
• [文献書誌] Kita D. et al.: "Expression of dominant negative form of Ets-1 suppresses fibronectin-stimulated cell adhesion and migration through down-regulation of integrin a5 expression in U251 glioma cell line"Cancer Res.. 61. 7985-7991 (2001)
• [文献書誌] Nakada M. et al.: "Suppression of MT1-MMP-mediated MMP-2 activation and tumor invasion by testican 3 and its splicing variant gene product N-Tes"Cancer Res.. 61. 8889-8902 (2001)
• [文献書誌] Nakada M. et al.: "Roles of membrane-type 1 matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinases 2 in invasion and dissemination of human malignant gliomas"J Neurosurg.. 94. 464-473 (2001)
• [文献書誌] Inoki I. et al.: "Connective tissue growth factor binds vascular endothelial growth factor(VEGF) and inhibits VEGF-induced angiogenesis"FASEB J. 16. 219-221 (2002)
• [文献書誌] Okada Y.: "Kelley's Textbook of Rheumatology."W.B.Saunders Company.. 55-72 (2001)
• [文献書誌] Shido T., et al.:: "ADAMTS-1: a metalloproteinasde-disintegrin essential for growth, fertility, and organ morphology and function."J.Clin.Invest.. 105. 1345-1352 (2000)
• [文献書誌] Nakamura H., et al.:: "Brevican is degraded by matrix metalloproteinases (MMPs) and aggrecanase-1 (ADAMTS4) at the different sites. J. Biol. Chem."J.Biol.Chem.. 275. 38885-38890, (2000)
• [文献書誌] Yamanaka H. et al.:: "Expression and tissue localization of membrane-types 1,2 and 3 matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis."Lab.Invest.. 80. 677-687, (2000)
• [文献書誌] Takizawa M. et al.:: "Production of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 is selectively enhanced by calcium pentosan polysulfate in human rheumatoid synovial fibroblasts."Arthritis Rheum.. 43. 812-820, (2000)
• [文献書誌] Kuno K. et al.:: "ADAMTS-1 cleaves a cartilage proteoglycan, aggrecan."FEBS Lett. 478. 241-245 (2000)
• [文献書誌] Murono S. et al.:: "Aspirin inhibits tumor cell invasiveness induced by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 through suppression of matrix metalloproteinase-9 expression."Cancer Res.. 60. 2555-2561 (2000)
• [文献書誌] Nakada M.: "Expression and tissue localization of membrane-types 1, 2, 3 matrix metalloproteinases in human astrocytic tumors"Am. J. Pathol.. 154. 417-428 (1999)
• [文献書誌] Nakamura H.: "Enhanced production and activation of progelatinase A mediate by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in human papillary thyroid carcinomas"Cancer Res.. 59. 467-473 (1999)
• [文献書誌] Shimada T.: "Characterization of a truncated recombinant form of human membrane type 3 matrix metalloproteinase"Eur. J. Biochem.. 262. 907-914 (1999)
• [文献書誌] Ikeda M.: "Expression of vascular endothelial growth factor isoforms and their teceptors Flt-1, KDR and neuropilin-1 in synovial tissues of rheumatoid arthritis"J Pathol.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Yamanaka H.: "Expression and tissue localization of membrane-types 1, 2 and 3 matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis"Lab. Invest.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Ishida S.: "Co-expression of VEGF receptors VEGF-R2 and neuropilin-1 in proliferative diabetic retinopathy"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. (in press). (2000)