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抗原特異性と機能に関する遺伝子導入T細胞による抗原特異的免疫療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 11357006
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 内科学一般
研究機関東京大学

研究代表者

山本 一彦  東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80191394)

研究分担者 沢田 哲治  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50235470)
土肥 眞  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60222155)
三崎 義堅  東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (60219615)
當間 重人  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50207528)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
38,050千円 (直接経費: 34,900千円、間接経費: 3,150千円)
2001年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2000年度: 10,500千円 (直接経費: 10,500千円)
1999年度: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円)
キーワードT細胞レセプター / 免疫疾患 / 抗原特異的免疫療法 / 遺伝子導入 / 免疫細胞療法 / リンパ球 / レトロウィルス / T細胞クローン / レトロウイルス
研究概要

生体内で抗原特異的免疫応答が起こった場合、その特異的T細胞はクローナルに増殖する。そこで、この変化を解析することで、抗原特異的なT細胞抗原レセプター(TCR)の情報を得ることが出来る。TCR分子は2つの鎖から構成されるので、もし一つのT細胞で機能発現しているTCR遺伝子情報をペアリングすることが可能であれば、この2つの遺伝子と望ましい機能遺伝子の3つをリンパ球に遺伝子導入することで、免疫疾患を抗原特異的に治療するための細胞を試験管内で再構築することが可能となる。本研究はこれらの技術を確立する目的で行った。
方法の概略は、自己免疫疾患の病変、移植臓器などに集積している抗原特異的T細胞クローンの状況を把握するために、そこから採取した少量のRNAからすでに確立しているT細胞クロノタイプ検出法(RT-PCR法とSSCP法を組み合わせたもの)を用いて検討する。次に重要と考えられるクローンについて、TCR遺伝子の全塩基配列の情報を獲得し、これらの遺伝子を自らのリンパ球に導入し抗原特異性を再構築し、さらに機能遺伝子を導入するステップが必要である。このために、一つの細胞内での複数のmRNA情報を取得するための基本的技術と、リンパ球に効率よく遺伝子を導入する技術の確立を目指した。具体的には自己免疫疾患のモデルマウス(NZB/WF1)の脾臓細胞を単一浮遊細胞とした後、この中からRT-PCR法にて2つのTCR遺伝子を増幅した。次にこれらの全長cDNAをクローニングしてレトロウイルスベクターに組み換えた。これらをNZB/WF1マウスの脾臓細胞に遺伝子移入して、抗原特異性を検討した。現在、さらに抑制性サイトカイン遺伝子も導入した改変T細胞を用いて、自己免疫疾患が抑制可能か否かを検討中である。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (37件)

  • [文献書誌] Yamamoto K.: "T cells and autoimmune diseases"Allergy International. 50. 1-4 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Setoguchi: "Peroxisome proliferator-activated receptor-γ haplo insufficiency enhances B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis"J. Clin. Invest. 165. 1667-1675 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada R.: "Association between a single-nucleotide polymorphism in the promoter of the human interleukin-3 gene and rheumatoid arthritis in Japanese patients, and maximum-likelihodestimation of combinatorial effect that two genetic loci have on suscepitbility to the disease"Am. J. Hum. Genet.. 68. 674-685 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawasaki S.: "Intervention of thymus and activation-regulated chemokine attenuates the development of allergic airway inflammation and hyperresponstreness in mice"J. Immunol.. 166. 2055-2062 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujio K.: "Functional reconstitution of class II MHC-restricted T cell Immunity mediated by retroviral transfer of the αβTCR complex"J. Immunol.. 165. 528-532 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Setoguchi K.: "Antigen-spetific T cells transduced with IL-10 ameliorate experimentally induced arthritis without impairing the systemic immune response to the antigen"J. Immunol.. 165. 5980-5986 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sawabe T.: "Accumulation of common clonal T cells in multiple lesions of sarcoidosis"Mol. Med.. 6. 793-802 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurokawa M.: "Paired cloning of the T cell receptor αandβgenes from a single T cell without the establishment of a T cell clone"Clin. Exp. Immunol.. 123. 340-345 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiokawa S.: "Clonal identities and multiple sotype transcripts in hematological disease revealed by a single-strand conformation polymorphisim analysis of the immunoglobulin heavy chain messenger signals"Am. J. Hematol.. 62. 74-81 (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurokawa M.: "Frequency of clonally expanded T cells evaluated by PCR from a single cell"J. Immunol. Methods.. (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamamoto K.: "T cells and autoimmune diseases"Allergy International. 50. 1-4 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Setoguchi K., Misaki Y., Araki Y., Fujio K., Kawahata K., Kitamura T. and Yamamoto K.: "Antigen-specific T cells transduced with IL-10 ameliorate experimentally induced arthritis without impairing the systemic immune response to the antigen"J. Immunol.. 165. 5980-5986 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Setoguchi K., Misaki Y., Terauchi Y., Yamauchi T., Kawahata K., Kadowaki K. and Yamamoto K.: "Peroxisome proliferator-activated receptor-γ haploinsufficiency enhances B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis"J.Clin. Invest.. 108. 1667-1675 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiokawa S., Nishimura J., Uike N., Saburi Y., Suehiro T., and Yamamoto K.: "Clonal identities and multiple isotype transcripts in hematological diseases revealed by a single-strand conformation polymorphism analysis of the immunoglobulin heavy chain messenger signals"Am.J.Hematol. 62. 74-81 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sawabe T., Shiokawa S., Sugisaki K., Tsuda T. and Yamamoto K.: "Accumulation of common clonal T cells in multiple lesions of sarcoidosis"Mol.Med.. 6. 793-802 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurokawa M., Furukawa H., Yabe T., Matsui M., Toda M., Hamada C., Kasukawa R., Yamamoto K., Nishioka K. and Kato T.: "Frequency of clonally expanded T cells evaluated by PCR from a single cell"J.Immunol.Methods. 224. 203-208 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada R., Tanaka T., Unoki K., Nagai T., Sawada T., Ohnishi Y., Isunoda T., Yukioka M., Maeda A., Suzuki K., Tateishi H., Ochi T., Nakamura Y. and Yamamoto K.: "Association between a single-nucleotide polymorphism in the promoter of the human interleukin-3 gene and rheumatoid arthritis in Japanese patients, and maximum-likelihood estimation of combinatorial effect that two genetic loci have on susceptibility to the disease"Am.J.Hum.Genet.. 68. 674-685 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawasaki S. Takizawa H., Yoneyama H., Nakayama T., Fujisawa R., Izumizaki M., Imai T., Yoshie O., Hommma I., Yamamoto K. and Matsushima K.: "Intervention of thymus and activation-regulated chemokine attenuates the development of allergic airway inflammation and hyperresponsiveness in mice"J.Immunol.. 166. 2055-2062 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurokawa M., Tong J., Matsui T., Masuko-Hongo K., Yabe T., Nishikawa K., Yamamto K. Kato T.: "Paired cloning of the T cell receptor α and β genes from a single T cell without the establishment of a T cell clone"Clin.Exp.Immunol.. 123. 340-345 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanahata K.: "Peripheral tolerance to a nuclear autoantigen : dendritic cells expressing a nuclear autoantigen lead to persistent anergic state of CD4 autoreactive T cells after proliferation"J. Immunol.. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto K.: "T cells and autoimm. disease"Allergy International. 50. 1-4 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Misaki Y.: "Game-transferred oligoclonal T cells predominantly persist in peripheral blood from on adenosine deaminase-deficient patient during gene therapy"Molcular Therapy. 3. 24-27 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hagiwara K.: "Identification of genes upregulated in the infamed colonic lesions of crohns disease"Biochem. bioph. res. co.. 283. 130-135 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada.R: "Association between a single-nucleotide polymorphism in the promoter of the human interleukin-3 gene and rheumatoid arthritis in Japanese patients and inaximum-likelihood estimation of combinational effect that two genetic loci have on susceptibility to the disease"Am. J. Hum. Gent. 68. 674-685 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Setoguchi K.: "Peroxisome proliferator-activated receptor-γ haploin sufficiency enhunces B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis"J. Clin. Invest.. 108. 1667-1675 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Misaki Y.: "Gane-transferred oligoclonal T cells predominantly persist in peripheral blood from an adenosine deaminase-deficient patient during gene therapy."Molecular.Therapy. 3. 24-27 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Setoguchi K.: "Endothelin-1 is a potent activator of nonselective cation currents in human bronchial smooth muscle cells."J.Immunol.. 165. 5980-5986 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Fujio K.: "Functional reconstitution of class II MHC-restricted T cell immunity mediated by retroviral transfer of the αβTCR complex."J.Immunol.. 165. 528-532 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Fujio K.: "Molecular cloning of a novel type 1 cytokine receptor similar to the common gamma chain."Blood. 95. 2204-2210 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sasaki M.: "Accumulation of common T cell clonotype in the salivary glands of patients with human Tlymphotropic virus type I-associated and idiopathic Sjogren's syndrome."J.Immunol.. 164. 2823-2831 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nagase H.: "Expression of CXCR4 in eosinophils : Functional analyses and cytokine-mediated regulation."J.Immunol.. 164. 5935-5943 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Matsui T. et al.: "Autoantibodies to T cell co-stimulatory molecules in systemic autoimmue diseases"J. Immunol.. 162. 4328-4335 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Furukawa H. et al.: "Splice acceptor site mutation of transporter associated with antigen processing-1 gene in human bare lymphocyte syndrome"J. Clin. Invest.. 103. 755-758 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawahata K. et al.: "Altered expression level of a systemic nuclear autoantigen determines the fate of immune response to self"J. Immunol.. 162. 6482-6491 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takizawa H. et al.: "Diesel exhaust particles induce NF-κB activation in human bronchial epithelial cells in vitro : Importance in cytokine transcription"J. Immunol.. 162. 4705-4711 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Miyamasu M. et al.: "Thr derived cytokine IFN-γ is a potent inhibitor of eotayin sythesis in vitro"Int. Immunol.. 11. 1001-1004 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Koshino T. et al.: "Novel polymorphism of the 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) promoter gene associated with asthma"Mol. Cell. Bio.. 2. 32-35 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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