| 研究課題/領域番号 |
11358011
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
生物有機科学
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
鈴木 正昭 岐阜大学, 工学部, 教授 (90093046)
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| 研究分担者 |
塚田 秀夫 浜松ホトニクス(株), 中央研究所, 主任部員(研究職)
渡辺 恭良 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40144399)
古田 享史 岐阜大学, 工学部, 助教授 (40173538)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
30,680千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 1,680千円)
2001年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2000年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
1999年度: 16,400千円 (直接経費: 16,400千円)
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| キーワード | 15R-TIC / 15-deoxy-TIC / 神経保護作用 / IP_2 / 高速メチル化反応 / PET法 / 血液-脳関門 / NEPP11 / 15-deoxy-TICメチルエステル / 抗アポトーシス作用 / 脳虚血 / プロスタサイクリン / アポトーシス阻害 / MRP / GS-Xポンプ / アポトーシス / 光親和性標識 |
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| 研究概要 |
本研究では、神経細胞死阻害剤の開発に向けて、脳内中枢型PGI_2受容体探索分子15R-TICを中心としたプロスタグランジン分子プローブの創製と、その活用研究を展開した。15R-TICは高酸素状態で引き起こされる海馬神経細胞のアポトーシスを低濃度で完全に阻害する。また、ラット脳虚血モデルへの脳室内投与により海馬CA1ニューロンの虚血性神経細胞破壊を阻止し、in vivoにおいても顕著な脳神経保護作用を示した。詳細な構造活性相関研究の結果、より高活性で安定な構造を持つ誘導体15-deoxy-TICの創製に成功した。15-deoxy-TICメチルエステルは0.03mg/kgのi.v.投与で、虚血後24時間において脳の破壊を35%に押さえた。一方、TIC類の陽電子放射断層画像撮影法(PET法)への適用のため高速メチル化反応を開発し、ヒトレベルに適用できる高比放射活性PETトレーサーを合成する手法を確立した。これにより、15R-[^<11>C]TICメチルエステルを用いたラットおよび赤毛ザルでの脳PET画像の撮影に成功した。さらに、15-deoxy-[^<11>C]TICメチルエステルの合成にも成功し、PET画像解析を行った。その結果、ラットでは脳内集積が観測されたものの赤毛ザルでは集積が弱く、TIC類に霊長類での脳内移行性に差が認められた。脂溶性分子の脳内移行には血液-脳関門における薬物輸送タンパク質の関与が考えられ、その機能制御によりリガンドの脳内到達性を上げられる可能性がある。本研究では、関連タンパク質の一つであるGS-Xポンプに着目し、高い阻害活性を示す探索分子を創製することに成功した。また、ある種のエノン型PGが酸化ストレスによる神経細胞死を抑制することを発見し、高活性で毒性の低いNEPP11を創製することに成功した。今後、TIC類とともに脳機能改善薬としての開発が期待される。
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