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血管異常収縮を引き起こす細胞内情報伝達機構に関する分子細胞生理学的研究:血管病の病態解明と治療方開発への新しいアプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 11470012
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生理学一般
研究機関山口大学

研究代表者

小林 誠  山口大学, 医学部, 教授 (80225515)

研究分担者 水上 洋一  山口大学, 医学部, 助教授 (80274158)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
13,900千円 (直接経費: 13,900千円)
2001年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2000年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
1999年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
キーワード細胞内情報伝達機構 / 細胞質Ca^<2+>濃度 / 血管平滑筋 / Rho-kinase / Ca^<2+>非依存性収縮 / 細胞質Ca^<2+> / スフィンゴ脂質 / Rhoキナーゼ / 細胞内情報伝達 / 細胞質CA^<2+>濃度
研究概要

合計すると我が国死因の第1位となる血管病(心筋梗塞や脳卒中など)の原因として、血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮(すなわち、[Ca^<2+>]i増加の程度だけでは説明できない異常に大きな収縮)による血管の緊張異常が注目されている。このCa^<2+>非依存性収縮を引き起こすメカニズムを解明し、また、その機能分子を同定することによって、死因第1位である血管病の予防法や治療法を早急に開発することが、国民衛生上の最重要課題である。
したがって、本研究の目的は、申請者らが独自に開発した分子細胞生理学的手法を駆使して、1)血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮を引き起こす情報伝達因子の相互関係、およびそれらの上流・下流の情報伝達機構(因子)を明らかにすること、2)血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮を特異的に抑制する新規の細胞内情報伝達因子の同定・クローニングを行い、3)これらの情報伝達系のヒトにおける生理的・病態的役割について明らかにすること、その細胞内情報伝達機構を明らかにすること、にある。
初年度は、Rhoキナーゼの上流の情報伝達因子のスクリーニングにより、スフィンゴ脂質の1つであるsphingosylphos phorylcholine(SPC)を同定した。SPCとRhoキナーゼの相互関係について、阻害薬を用いて検討した。次年度は、これらの相互作用をより直接的に証明するために、リコンビナント蛋白、分子内阻害ペプチドを用いて、さらに詳細に検討し、SPCは、Rhoキナーゼの活性化を介してCa^<2+>非依存性収縮を引き起こす細胞内シグナル分子であることを見出した。また、このスフィンゴ脂質/Rh6キナーゼ情報伝達系は、G蛋白やCキナーゼ系とは異なる経路である事も示された。最終年度は、ヒトや高脂血症動物モデルの検討を行い、SPCによる血管収縮は、血清コレステロール値および血管平滑筋細胞膜中のコレステロール含有量に依存している事が判明した。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Mogami K: "Sphingosylphosphoryicholine induces cytosolic Ca^<2+> elevation in endothelial cells in situ and causes endothelium-dependent relaxation through nitric oxide production in bovine coronary artery"FEBS Lett. 457. 375-380 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Todoroki-Ikeda N.: "Sphingosylphosphorylcholine induces Ca^<2+>sensitization of vascular smooth muscle contraction : possible involvement of Rho-kinase"FEBS Lett. 482. 85-90 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizukami Y: "Nuclear mitogen-activated protein kinase activation by protein kinase Cζ during reoxygenation after ischemic hypoxia"J.Biol.Chem.. 275. 19921-19927 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Omura M: "Eicosapentaenoic acid induces Ca^<2+>-intivation activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation"FEBS Lett.. 487. 361-366 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura M: "Orphan G protein-coupled receptor. GPR41. induces apoptosis via a p53/Bax pathway during ischemic hypoxia and reoxygenation"J.Biol.Chem.. 276. 26453-26460 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizukami Y: "Phosphorylation of proteins and apoptosis induced by c-Jun N-terminal kinasel activation in rat cardiomyocytes by H202 stimulation"Biochim.Biophys.Acta. 1540. 213-220 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mogami K: "Sphingosylphosphorylcholine induces cytosolic Ca2 + elevation in endothelial cells in situ and causes endothelium-dependent relaxation through nitric oxide production in bovine coronary artery"FEBS Lett. 457. 375-80 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Todoroki-Ikeda N: "Sphingosylphosphorylcholine induces Ca2 + -sensitization of vascular smooth muscle contraction : possible involvement of Rho-kinase"FEBS Lett. 482. 85-90 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizukami Y: "Nuclear mitogen-activated protein kinase activation by protein kinase Cζ during reoxygenation after ischemic hypoxia"J. Biol. Chem. 275. 19921-19927 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Omura M: "Eicosapentaenoic acid induces Ca2 + -independent activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation"FEBS Lett. 487. 361-366 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura M: "Orphan G protein-coupled receptor, GPR41, induces apoptosis via a p53/Bax pathway during ischemic hypoxia and reoxygenation"J. Biol. Chem. 276. 26453-26460 (2001)

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    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizukami Y: "Phosphorylation of proteins and apoptosis induced by c-Jun N-terminal kinase 1 activation in rat cardiomyocytes by H2O2 stimulation"Biochim. Biophys. Acta. 1540. 213-20 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mogami K: "Sphingosylphosphorylcholine induces cytosolic Ca2+ elevation in endothelial cells in situ and causes endothelium-dependent relaxation through nitric oxide production in bovine coronary artery"FEBS Lett. 457. 375-380 (1999)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Todoroki-Ikeda N.: "Sphingosylphosphorylcholine induces Ca^<2+>-sensitization of vascular smooth muscle contraction : possible involvement of Rho-kinase"FEBS Lett. 482. 85-90 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Mizukami Y: "Nuclear mitogen-activated protein kinase activation by protein kinase Cζ during reoxygenation after ischemic hypoxia"J.Biol.Chem.. 275. 19921-19927 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Omura M: "Eicosapentaenoic acid induces Ca^<2+>-independent activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation"FEBS Lett.. 487. 361-366 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura M: "Orphan G protein-coupled receptor, GPR41, induces apoptosis via a p53/Bax pathway during ischemic hypoxia and reoxygenation"J.Biol.Chem.. 276. 26453-26460 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Mizukami Y: "Phosphorylation of proteins and apoptosis induced by c-Jun N-terminal kinasel activation in rat cardiomyocytes by H2O2 stimulation"Biochim. Biophys. Acta. 1540. 213-220 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Todoroki-Ikeda N.: "Sphingosylphosphorylcholine induces Ca^<2+>-sensitization of vascular smooth muscle contraction : possible involvement of Rho-kinase."FEBS Lett. 482. 85-90 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Mizukami Y: "Nuclear mitogen-activated protein kinase activation by protein kinase Cζ during reoxygenation after ischemic hypoxia."J.Biol.Chem.. 275. 19921-19927 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Omura M: "Eicosapentaenoic acid induces Ca^<2+>-independent activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation."FEBS Lett.. 487. 361-366 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Mogami, K.: "Sphingosylphosphorylcholine induces cytosolic Ca^<2+> elevation in endothelial cells in situ and causes endothelium-dependent relaxation through nitric oxide production in bovine coronary artery."FEBS Lett. 457. 375-380 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ishida, K.: "Thiopentone inhibits endothelium-dependent relaxations of rat aortas regulated by endothelial Ca^<2+>-dependent K^<2+> channels."Eur Pharmacol. 371. 179-185 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi, S.: "A View of Smooth Muscle"JAI Press Inc., Greenwich, Connecticut(印刷中).

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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