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腸管粘膜免疫機構を応用した大腸炎症に対する新しい治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 11470138
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

日比 紀文  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)

研究分担者 渡辺 守  東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (10175127)
小安 重夫  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
石川 博道  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20051667)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
14,700千円 (直接経費: 14,700千円)
2000年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
1999年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円)
キーワードIL-7 / IL-7レセプター / 腸管免疫 / トランスジェニックマウス / サイトカイン / 炎症性腸疾患 / ノックアウトマウス / T lymphocytes
研究概要

これまでに我々は胸腺、骨髄において未熟なリンパ球の分化・増殖をmediateするとされてきたIL-7が腸管上皮細胞(杯細胞)にても発現し、腸管粘膜内T細胞の増殖を調節する機構の存在を初めて明らかとし(J Clin Invest 95:2945,1995)、さらに、ヒト炎症性腸疾患におけるIL-7産生障害による活性化CD4陽性粘膜内T細胞のアポトーシス障害を証明した(submit for publication)。また、腸管粘膜免疫機構に重要である腸管上皮間リンパ球が粘膜内の未熟なリンパ装置であるクリプトパッチに由来することを証明した(Immunity 13:691,2000)。本研究は、我々が独自に見いだしたこの粘膜局所におけるIL-7を介した免疫調節機構およびIL-7レセプター陽性活性化CD4陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した炎症性腸疾患の新しい治療法を開発を試みた。本研究において、これまでの我々が得た知見をもとに、IL-7トランスジェニックマウスを作製し大腸炎の発症とその炎症へのCD4陽性粘膜内T細胞の関与を初めて明らかとした(J Exp Med 187:389,1998)(Proc Natl Acad Sci,USA,96:7451,1999)。また、我々グループでは炎症性腸疾患病変部粘膜内T細胞より、特殊なT細胞受容体Vβusageを持ち活性化されたCD4陽性T細胞クローンの樹立に成功し(Clin Immunol Immunopathol 78:130,1996)、CD4陽性T細胞の病態における重要性を明らかにしてきたが、本研究により、CD4分子V1ドメインのCDR3領域のアミノ酸を環状化することにより細胞表面と同じ立体構造を持ったCD4アナログを合成し、実際に粘膜内CD4陽性細胞を標的とした新しい免疫抑制療法を開発した(Eur J Immunol 29:355,1999)。我々は今回の研究の成果を基に、IL-7レセプター陽性の活性化粘膜内T細胞を標的細胞とし、IL-7発現調節、即ちリコンビナントIL-7の投与、抗IL-7レセプター中和抗体の投与、植物毒素サポリントキシン結合抗IL-7レセプター抗体およびジフテリアトキシン結合IL-7(DAB389IL-7)の開発により、IL-7トランスジェニックマウス、TCRαノックアウトマウスにおける慢性大腸炎に対する治療効果の検討を開始しており、ヒト潰瘍性大腸炎に対するこれまでにない新しい治療方法になりうるものと考えられ、炎症性腸疾患治療に新しい道が開けると期待される。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (35件)

  • [文献書誌] Inoue N et al.: "Restricted VH gene usage in lamina propria B cells that produced anticolon antibody from patients with ulcerative colitis."Gastroenterology. (in press). (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanai T et al.: "IL-18 is a potent proliferative factor for intestinal mucosal lymphocytes in Crohn's disease."Gastroenterology. 119. 1514-1523 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaishi H et al.: "Circulating autoantibodies against purified colonic mucin in ulcerative colitis."J Gastroenterol. 35. 20-27 (2000)

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  • [文献書誌] Watanabe M et al.: "Mucosal IL-7-mediated immune responses in chronic colitis - IL-7 transgenic mouse model -"Immunol Res. 20. 251-259 (1999)

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  • [文献書誌] Nakazawa A et al.: "Functional expression of a costimulatory molecule CD86 on epithelial cells in the inflamed colonic mucosa."Gastroenterology. 117. 536-545 (1999)

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  • [文献書誌] Okamoto S et al.: "A synthetic mimetic of CD4 is able to suppress disease in a rodent model of immune colitis."Eur J Immunol. 29. 355-366 (1999)

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  • [文献書誌] Watanabe M et al.: "Bioregulation and its Disorders in the Gastrointestinal Tract"Blackwell Science KK. 10 (1999)

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  • [文献書誌] Watanabe M et al.: "Gastrointestinal Function"Excepta Medica KK. 9 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki k, Oida T, Hamada H, Hitotsumatsu O, Watanabe M, Hibi T, Yamamoto H, Kubota E, Kaminogawa S and Ishikawa H: "Gut cryptopatches : Direct evidence of extrathymic anatomical sites for intestinal T lymphoiesis"Immunitiy. 13. 691-702 (2000)

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  • [文献書誌] Takaishi H, Ohara S, Hotta K, Yajima T, Kanai T, Inoue N, Iwao Y, Watanabe M, Ishii H and Hibi T: "Circulating autoantibodies against purified colonic mucin in ulcerative colitis."J Gastroenterol. 35. 20-27 (2000)

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  • [文献書誌] Kanai T, Watanabe M, Nakazawa A, Yajima T, Yamazaki M, Ishii H and Hibi T: "Regulatory Effect of interleukin-4 and interleukin-13 on colon cancer cell adhesion."Br J Cancer. 82. 1717-1723 (2000)

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  • [文献書誌] Kashiwagi K, Watanabe M, Mukai M and and Hibi T: "Microsatellite instability in the mucosa with chronic gastritis is a predictable marker for progression from gastritis to adenoma and well-differentiated adenocarcinoma."Br J Cancer. 82. 1814-1818 (2000)

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  • [文献書誌] Naganuma M, Iwao Y, Inoue N, Hisamatsu T, Imaeda H, Ishii H, Kanai T, Watanabe M and Hibi T: "Analysis of clinical course and long term prognosis of surgical and non-surgical patients with intestinal Behcet's disease."Am J Gastroenterol. 95. 2848-2851 (2000)

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  • [文献書誌] Kanai T, Watanabe M, Nakamaru K, Okazawa A, Okamoto M, Naganuma M, Ishii H, Ikeda M, Kurimoto M, and Hibi T: "IL-18 is a potent proliferative factor for intestinal mucosal lymphocytes in Crohn's disease."Gastroenterology. 119. 1514-1523 (2000)

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  • [文献書誌] Okamoto S, Watanabe M, Yamazaki M, Yajima T, Hayashi T, Ishii H, Yamada T, Watanabe N, B A.Jameson and Hibi T: "A synthetic mimetic of CD4 is able to suppress disease in a rodent model of immune colitis."Eur J Immunol. 29. 355-366 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yonamine Y, Watanabe M, Kinjo F and Hibi T: "Generation of MHC class I-restricted cytotoxic T cell lines and clones against colonic epithelial cells from ulcerative colitis."J Clin Immunol. 19. 77-85 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakazawa A, Watanabe M, Kanai T, Yajima T, Yamazaki M, Ogata H, Ishii H, Azuma M and Hibi T: "Functional expression of a costimulatory molecule CD86 on epithelial cells in the inflamed colonic mucosa."Gastroenterology. 117. 536-545 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hisamatsu T, Watanabe M, Ogata H, Ezaki T, Kanai T, Hozawa S, Ishii H and Hibi T: "Interferon-inducible gene family 1-8U expression in colitis-associated colon cancer and severely inflamed colonic mucosa in ulcerative colitis."Cancer Research. 59. 5927-5931 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe M, Ueno Y, Yamazaki M and Hibi T: "Mucosal IL-7-mediated immune responses in chronic colitis-IL-7 transgenic mouse model-"Immunol Res. 20. 251-259 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kohyama M, Nanno M, Kawaguchi-Miyashita M, Shimada S, Watanabe M, Hibi T, Kaminogawa S and Ishikawa H: "Cytolytic and IFN-γ-producing activities of γ^δ T cells in the mouse intestinal epithelium are TCR-b chain dependent."Proc Natl Acad Sci, USA. 96. 7451-7455 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanai T et al: "Interleukin-18 and Crohn's Disease."Digestion. 63(suppl 1). 37-42 (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki K et al: "Gut cryptopatches : Direct evidence of extrathymic anatomical sites for intestinal T lymphoiesis. Immunitiy"Immunitiy. 13. 691-702 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kanai T et al: "IL-18 is a potent proliferative factor for intestinal mucosal lymphocytes in Crohn's disease."Gastroenterology. 119. 1514-1523 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kanai T et al: "Regulatory effect of interleukin-4 and interleukin-13 in colon cancer cell adhesion."Br J Cancer. 82. 1717-1723 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Okamoto S et al: "A synthetic mimetic of CD4 is able to suppress disease in a rodent model of immune colitis."Eur J Immunol. 29. 355-366 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe M et al: "Mucosal IL-7-mediated immune responses in chronic colitis-IL-7 transgenic mouse model-"Immunol Res. 20. 251-259 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe M et al: "Bioregulation and its Disorders in the Gastrointestinal Tract."Blackwell Science K.K.. 10 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe M et al: "Interleukin-7 transgenic mice develop chronic colitis with decrease of interleukin-7 protein accumulation in the colonic mucosa"J Exp Med. 187. 389-402 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Okamoto S et al: "A synthetic mimetic of CD4 is able to suppress disease in a rodent model of immune colitis"Eur J Immunol. 29. 355-366 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nakazawa A et al: "Functional expression of a costimulatory molecule CD86 on epithelial cells in the inflamed colonic mucosa"Gastroenteology. 117. 536-545 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hisamatsu T et al: "IFN-inducible gene family 1-8U expression in colitis-associated colon cancer and severely inflamed colonic mucosa in ulcerative colitis"Cancer Res. 59. 5927-5931 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kohyama M et al: "Cytolytic and IFN-γ-producing activities of γδ T cells in the mouse intestinal epithelium are TCR-β chain dependent"Proc Natl Acad Sci,USA.. 96. 7451-7455 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe M et al: "Mucosal IL-7-mediated immune responses in chronic colitis-IL-7 transgenic mouse model-"Immunol Res.. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe M et al: "Gastrointestinal Function"Excepta Medica. 9 (1998)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe M et al: "Bioregulation and its Disorders in the Gastrointestinal Tract"Blackwell Science KK. 10 (1999)

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      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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