| 研究課題/領域番号 |
11470208
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 獨協医科大学 (2000-2001)
東京大学 (1999) |
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研究代表者 |
三谷 絹子 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)
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| 研究分担者 |
牧 和宏 獨協医科大学, 医学部, 助手 (50337391)
和賀 一雄 獨協医科大学, 医学部, 講師 (00285917)
中村 裕一 獨協医科大学, 医学部, 講師 (20227896)
小川 誠司 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60292900)
千葉 滋 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60212049)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
10,900千円 (直接経費: 10,900千円)
2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2000年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
1999年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
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| キーワード | AML1 / EVI-1 / TGFβ / CtBP / Smad3 / JNK / アポトーシス / MLL / MEN / p53 / MEM / 転写伸長因子 / ノックアウトマウス / t(11;19) / 白血病 / キメラ型転写因子 / t(3;21) / Evi-1 |
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| 研究概要 |
1.AML1/EVI-1の機能解析
(1)AML1/EVI-1のTGFβシグナルに対する効果
AML1/EVI-1はEVI-1と同様に、TGFβシグナルによるPAI-1プロモーターの活性化を抑制することが明らかになった。TGFβの細胞内シグナル伝達物質Smad3と特異的に結合し、コリプレッサーCtBPを介してヒストン脱アセチル化酵素をリクルートして来ることがその分子基盤であった。AML1/EVI-1はCtBP結合部位依存性にマウス骨髄細胞32Dの分化を抑制した。AML1/EVI-1は一部にはTGFβシグナルを遮断することにより白血病を発症させると考えられた。
(2)EVI-1のJNKに対する効果
EVI-1は第1Znフィンガードメイン依存性にJNKと結合することにより、様々なストレスで活性化されるJNKのキナーゼ活性を抑制した。EVI-1は第1Znフィンガードメイン依存牲にUV刺激によるアポトーシス誘導を抑制した。EVI-1及びAML1/EVI-1は一部にはJNKを抑制することによりアポトーシスを回避し、白血病を発症させると考えられた。
2.MLL/MENの機能解析
(1)MLL/MENのp53に対する効果
MLL/MEN及びMENはp53と結合しその転写活性化能を抑制した。また、MENはp53結合部位あるいは抑制部位依存性にRat1細胞のコロニー形成能を増強した。MLL/MENは癌抑制遺伝子p53の機能を抑制することにより造腫瘍活性を発揮すると考えられた。
(2)MENの発生工学的機能解析
MENはRNAポリメラーゼII伸長因子であるが、そのノックアウトマウスは、着床後E6.5までに胎生致死となることが明らかになった。死因は不明であった。
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