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ダイオキシンの毒性発現メカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号 11470499
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 環境系薬学
研究機関埼玉県立がんセンター

研究代表者

川尻 要  埼玉県立がんセンター, 研究室, 主幹 (50142112)

研究分担者 角 純子  埼玉県立がんセンター, 研究室・主任研究員 (30161136)
渡辺 潤子  埼玉県立がんセンター, 研究室・主任研究員 (60167137)
生田 統悟  埼玉県立がんセンター, 研究室・研究員 (00262072)
研究期間 (年度) 1999 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
11,000千円 (直接経費: 11,000千円)
2002年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2001年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2000年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1999年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
キーワード内分泌撹乱物質 / TCDD / AhR / リン酸化 / 核移行 / 核外輸送 / シャトル蛋白質 / 細胞密度 / p38MAPK / ARNT / CYP1A1 / DNAチップ
研究概要

(1)AhRによるシグナル伝達機構の解析
AhRにはNLSの他に核外輸送を仲介しているNESが存在し、リガンド依存的、シグナル依存的に細胞質・核間をシャトルするタンパク質であることが予想された。細胞融合した多核細胞を用いて、AhRがシャトルする性質を持つことを証明した。同時に、AhRの核外輸送がその標的遺伝子の一つであるCYP1A1の発現に必要であることを示した(J.Biochem.,127,503-509,2000)。また、AhRの核移行、核外移行によるシグナル伝達メカニズムについての研究の一環としてAhRに存在している2カ所のLxxLLモチーフ(NR box)の機能について明らかにした(J.Biochem.,131,79-85,2002)。AhRのNR box 1はNLSとNESの間に位置しており、このモチーフに変異を導入するとリガンドが存在しなくてもAhRは細胞質から核へと移行することが観察された。従って、AhRは単にHsp90などの因子と結合することにより細胞質に繋留されているのではなく、核からのNESによる積極的な排出やNR boxを介してのAhRの分子間・分子内相互作用などの複合的メカニズムによる動的なバランスの上で細胞質に存在していることが示唆された。
(2)AhRの生理的機能の解明
AhRの生理的機能についてはその生理的リガンドが不明なため現状では明確にされていない。AhRの細胞内分布がどのような生理的状態で変化し、その転写機能に影響を与えるかについてダイオキシンの標的組織であるケラチノサイト細胞(HaCaT)を用いて解析した。その結果、(i)AhRはHaCaTの細胞密度により細胞内局在が変化すること、(ii)細胞密度によりAhRの転写活性は変化し、その局在性に依拠すること、(iii)AhRのリガンド依存的核移行はNLSのリン酸化により阻害されること、(iv)AhRの核外輸送活性はNESのリン酸化により阻害されることが明らかになった。現在、細胞密度の変化によるAhRの分布の変化の分子機構について解析をすすめている。

報告書

(5件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (34件)

  • [文献書誌] Shimada, T., Watanabe, J., Kawajiri, K.et al.: "Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants"Carcinogenesis. 20. 1607-1613 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikuta, T., Watanabe, J., Kawajiri, K.et al.: "Nucleocytoplasmic shutttling of the aryl hydrocarbon receptor"J.Biochem.. 127. 503-509 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe, J., Kawajiri, K.et al.: "Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer"Pharmacogenesis. 10. 25-33 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tachibana, M., Kawajiri, K.et al.: "Expression of androgen receptor in mouse eye tissues"Invest.Ophth.Vis.Sci.. 41. 64-66 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Dragani, T.A., Kawajiri, K.et al.: "Population-based mapping of pulmonary adenoma susceptibility 1 locus"Cancer Res.. 60. 5017-5020 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikuta, T., Watanabe, J., Kawajiri, K.: "Characterization of the LxxLL motif in aryl hydrocarbon receptor : effects on subcellular localization and transcriptional activity"J.Biochem.. 131. 79-85 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawana, K., Ikuta, T., Kawajiri, K.et al.: "Molecular mechanism of nuclear translocation of an orphan nuclear receptor, SXR"Mol.Pharmacol.. 63. 524-531 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawajiri, K., Ikuta, T.et al.: "Role of LXXLL-motif and AF2 domain in subcellular localization of Dax-1"Mol.Endocrinol.. 17. 994-1004 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawajiri, K.: ""CYP1A1", in Metabolic Polymorphisms and Susceptibility to Cancer, (eds.) P.Vineis, N.Malats, M.Lang, A.d'Errico, N.Caporaso, J.Cuzick, P.Bofetta"IARC Scientific Publications. 159-172 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawajiri, K.: "Molecular epidemiology of lung cancer, in Molecular Biology of the Toxic Response, (eds.) A."Puga and K.B.Wallace, Taylor & Francis. 53-62 (1999)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimada, T., Watanabe, J., Kawajiri, K. et al: "Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants"Carcinogenesis. 20. 1607-1613 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikuta, T., Watanabe, J., Kawajiri, K. et al.: "Nucleocytoplasmic shuttling of the aryl hydrocarbon receptor"J. Biochem.. 127. 503-509 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe, J., Kawajiri, K. et al.: "Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer"Phrmacogenetics. 10. 25-33 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tachibana, M., Kawajiri, K. et al.: "Expression of androgen receptor in mouse eye tissues"Invest. Ophth., Vis. Sci.. 41. 64-66 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Dragani, T.A., Kawajiri, K. et al.: "Population-based mapping of pulmonary adenoma susceptibility 1 locus"Cancer Res.. 60. 5017-5020 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikuta. T., Watanabe, J., and Kawajiri, K.: "Characterization of the LxxLL motif in aryl hydrocarbon receptor: effects on subcellular localization and transcriptional activity"J. Biochem.. 131. 79-85 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawana, K., Ikuta, T., Kawajiri, K. et al.: "Molecular mechanism of nuclear translocation of an orphan nuclear receptor SXR"Mol. Pharmacol.. 63. 524-531 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawajiri, K., Ikuta, T. et al.: "Role of LXXLL-motif and activation function 2 domain in subcellular localization of Dax-1(Dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, Gene 1)"Mol. Endocrinol.. 17. 994-1004 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawajjiri, K., (eds.) P. Vineis, N. Malats,M. Lang, A. d'Errico, N. Caporaso, J. Cuzick and P.Boffetta: ""CYP1A1 ", in Metabolic Polymorphisms and Susceptibility to Cancer"IARC Scientific Publications, 148. 159-172 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawajiri, K., (eds.) A. Puga and K.B. Wallace: "Molecular epidemiology of lung cancer"in Molecular Biology of the Toxic Response"Taylor & Francis. 53-62 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawajiri, K., Ikuta, T., et al.: "Role of LXXLL-motif and AF2 domain in subcellular localization of Dax-1"Mol.Endocrinol.. 17(in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kawana, K., Ikuta, T., Kawajiri, K., et al.: "Molecular mechanism of nuclear translocation of an orphan nuclear receptor SXR"Mol.Pharmacol.. 63. 524-531 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ikuta, T., Watanabe, J., Kawajiri, K.: "Characterization of the LxxLL motif in aryl hydrocarbon receptor: effects on subcellular localization and transcriptional activity"J.Biochem.. 131. 79-85 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ikuta, T. et al.: "Characterization of the LxxLL motif in the aryl hydrocarbon receptor : effects on subcellular localization and transcriptional activity."J. Biochem. 131. 79-85 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Dragani,T.A. et al: "Population-based mapping of pulmonary adenoma susceptibility 1 locus."Cancer Res. 60. 5017-5020 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ikuta,T. et al: "Nucleocytoplasmic shuttling of the ary hydrocarbon receptor."J.Biochem. 127. 503-509 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 渡辺潤子 他: "チトクロームP450の遺伝子多型と発癌感受性について:CYPB1を中心として"J.Toxicol.Science. 25. 109-117 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 川尻要 他: "Ah受容体"現代医療. 32. 1849-1853 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Simada T.et al.: "Catalytic properties of polymorphic human CYP1B1 variants"Carcinogenesis. 20. 1607-1613 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tachibana M.et al.: "Expression of androgen receptor in mouse eye tissues"Invest.Ophth. & Vis.Sci.. 41. 64-66 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe J.et al.: "Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer"Pharmacogenetics. 10. 25-33 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ikuta T.et al.: "Nucleo-cytoplasmic shuttling of the aryl hydrocarbon receptor"J.Biochem.,in press. (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawajiri K.: ""CYP1A1",in Metabolic Polymorphisms and Susceptibility to Cancer"IARC Scientific Publications. 159-172 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawajiri K.: ""Molecular epidemilogy of lung cancer",in Molecular Biology of the Toxic Response"Taylor & Francis. 53-62 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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