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遺伝性肝疾患における肝細胞アポトーシスと発癌の解明と遺伝子導入による治療の研究

研究課題

研究課題/領域番号 11470508
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 人類遺伝学
研究機関熊本大学

研究代表者

遠藤 文夫  熊本大学, 医学部, 教授 (00176801)

研究分担者 山本 哲郎  熊本大学, 医学部, 教授 (60112405)
犬童 康弘  熊本大学, 医学部・附属病院, 助手 (40244131)
足立 尚登  熊本大学, 医学部・附属病院, 講師 (00264292)
加藤 秀樹  浜松医科大学, 助教授 (30142053)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
12,800千円 (直接経費: 12,800千円)
2000年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
1999年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
キーワード肝障害 / アミノ酸代謝 / 酵素欠損 / 癌 / マウスモデル / アポトーシス / チロシン / 尿細管
研究概要

高チロシン血症(フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ欠損症)では重篤な肝障害を生じるとともに高率に肝細胞癌を合併する。そこで、本疾患における細胞障害と癌発生の機序の解明を動物モデルを用いて試みた。まず以前の研究で、フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ欠損症マウス(アルビノ致死マウス)に変異Hpdを導入することで、アルビノ致死マウスの致死型質の救済を達成した、このマウスをモデルとして肝細胞障害と発癌の機序の解明を試みた。本研究によって、Fah欠損細胞はホモゲンチジン酸存在下で急速なアポトーシスに陥ることが判明した。またヒトHPDを発現する組み換えアデノウイルスを投与することで同様の細胞死が生じることも判明した。その後、(i)本疾患におけるアポトーシスはICE阻害剤、およびapopain阻害剤により完全に防止できること(ii)障害を受けた細胞はG2で停止することを明らかにし、in vivoおよびin vitroにおける細胞障害を制御することが可能になった。(iii)さらに2重欠損マウス由来培養肝細胞における遺伝子導入の方法の検討とその効果の観察を行った。この研究ではヒトFAH発現組み換えアデノウイルスを作成し、培養細胞での遺伝子発現と細胞障害の制御にできた。さらにin vivoにおいてもヒトFAH発現組み換えアデノ随伴ウイルスを投与し、肝障害の発生を防止できた。(iv)発癌の研究ではホモゲンチジン酸長期投与による肝臓の変化を観察した。その結果肝臓細胞の一部が、形態変化し、不規則に増殖することを見出した。様々なプロトコールによってホモゲンチジン酸を投与したが、長期投与によってマウスが死亡する例が多く、新たな工夫が必要と考えられた。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (9件)

  • [文献書誌] Sun M-S.: "A mouse model of renal tubular injury of tyrosinemia type 1 : Development of de Toni Fanconi syndrome and apoptosis of renal tubular cells in Fah/Hpd double mutant mice"J Am Soc Nephrol. 11. 291-300 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sperandeo M.P.: "Structure of the SLC7A7 Gene and Mutational Analysis of Patients Affected by Lysinuric Protein Intolerance."Am J.Hum.Genet.. 66. 92-99 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomoeda K.: "Mutations in the 4-Hydroxyphenylpyruvic Acid Dioxygenase Gene Are Responsible for Tyrosinemia Type III and Hawkinsinuria."Molecular Genetics and Metabolism. 71. 506-510 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sun M-S.Hattori S.Kubo S.Awata H.Matsuda I.Endo F.: "A mouse model of renal tubular injury of tyrosinemia type 1 : Development of de Toni Fanconi syndrome and apoptosis of renal tubular cells in Fah/Hpd double mutant mice."J Am Soc Nephrol.. 11. 291-300 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sperandeo M.P., Bassi M.T., Roboni M., Parenti G., Buoninconti A., Manzoni M., Incerti B., Larocca M.R, Racco M.D., Strisciuglio P., Dianzani I., Parini R, Candito M., Endo F., Ballabio A., Andria G., Sebastio G., Borsani G.: "Structure of the SLC7A7 Gene and Mutational Analysis of Patients Affected by Lysinuric Protein Intolerance."Am J.Hum.Genet.. 66. 92-99 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomoeda K., Awata H., Matsuura T., Matsuda I., Ploechl E., Milovac T., Boneh A, Scott C.R., Danks D.M.and Endo F.: "Mutations in the 4-Hydroxyphenylpyruvic Acid Dioxygenase Gene Are Responsible for Tyrosinemia Type III and Hawkinsinuria."Molecular Genetics and Metabolism. 71. 506-510 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sperandeo M.P.: "Structure of the SLC7A7 Gene and Mutational Analysis of Patients Affected by Lysinuric Protein Intolerance."Am J.Hum.Genet.. 66. 92-99 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tomoeda K.: "Mutations in the 4-Hydroxyphenylpyruvic Acid Dioxygenase Gene Are Responsible for Tyrosinemia Type III and Hawkinsinuria."Molecular Genetics and Metabolism. 71. 506-510 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] SunM-S.: "A Mouse model of renal tubular injury of tyrosinemia type 1: Development of de Toni Fanconi syndrome and apoptosis of renal tubular cells in Fah/Hpd double mutant mice"J Am Soc Nephrol. 11. 291-300 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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