| 研究課題/領域番号 |
11470509
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
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| 研究分担者 |
楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00302612)
加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)
鈴木 洋史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
伊藤 清美 北里大学, 薬学部, 講師 (60232435)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
14,400千円 (直接経費: 14,400千円)
2000年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
1999年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
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| キーワード | トランスポーター / 有機アニオン / 胆汁排泄 / 尿中排泄 / MRP2 / MRP3 / oatp1 / oat3 |
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| 研究概要 |
生体に投与された薬物は、肝臓あるいは腎臓において代謝ないし排泄を受け、消失する。このような薬物の消失ルート(肝腎ふりわけ)において、近年分子生物学的に明らかとされてきた各種薬物トランスポーターは、重要な役割を果たすと考えられている。本研究では薬物トランスポーターの発現と薬物輸送に関する機能とを明らかとすることで、肝腎ふりわけの決定因子を解明することを目指した。肝細胞の血管側に発現するトランスポーターOatp1とNtcpについて遺伝子発現系を構築し機能解析を行ったところ、Oatp1は種々の有機アニオンを輸送することが明らかとなった他、培養肝細胞との輸送の比較から、それらの輸送に対するOatp1の寄与率を算出することができた。一方でNtcpについては基質認識性が狭く、胆汁酸に特異的なトランスポーターであると考えられた。肝臓ならびに腎臓に発現の認められる新規トランスポーターOat3、腎臓に発現が見られるOat4の遺伝子クローニングに成功した。肝臓に発現する薬物トランスポーターMRP3は、各種薬剤(フェノバルビタールなど)や胆汁うったいなどの処理により、その発現が誘導されること、その少なくとも一部は遺伝子発現レベルで起こることを明らかとした。また本トランスポーターが血液側に発現し、種々薬物やそのグルクロン酸抱合体の他、胆汁酸を基質とすることも明らかとした。これらの知見は、薬物の肝腎ふりわけを考える上で、肝細胞の血液側での取り込みトランスポーター、胆管側での排泄トランスポーターの他に、血液側での排出トランスポーターをも考慮に入れる必要性を示唆する。さらに胆汁うったいにおけるトランスポーターレベルの変動が起こりうることから、肝腎ふりわけの比率も正常時、病態時において異なる可能性が考えられる。
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