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神経変性疾患および中枢機能の変化に基づく医薬品の薬効変動の評価

研究課題

研究課題/領域番号 11470510
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関東京大学

研究代表者

伊賀 立二  東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60012663)

研究分担者 大橋 聖子  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (10292939)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
2001年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2000年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1999年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
キーワード薬効評価 / モデル解析 / 受容体占有率 / パーキンソニズム / ドパミン受容体 / ムスカリン受容体 / 薬動力学 / カタレプシー / 薬剤性パーキンソニズム / P-糖タンパク質 / シクロスポリン / ドンペリドン / L-dopa / パーキンソン病モデルラット / PK / PDモデル
研究概要

Domperidone (DOM)はin vitroでは強いdopamine D2受容体遮断活性を有するにも関わらず、薬剤性パーキンソニズムを発現しにくい。これはDOMが血液脳関門(blood-brainbarrier : BBB)上に存在するP-glycoprotein(P-gp)の基質として脳内から排出されるため、中枢への移行性が低いことによると考えられる。また、薬剤性パーキンソニズムの実験的動物モデルであるマウスのカタレプシーは、線条体のD1,D2受容体の遮断により増強され、mACh受容体の遮断により抑制されることが知られている。
本研究では、P-gpの阻害活性を持つcyclosporin A (CsA)の併用が、DOM誘発性のカタレプシーに及ぼす影響について、マウスを用いて検討を行った。また、線条体におけるD1,D2,mACh受容体の結合占有率をin vivo逆滴定法により測定した。さらにこれらの受容体の結合占有率の変化がDOMの脳内移行の上昇によることを確認するため、DOMの体内動態について検討を行った。その結果CsA併用により、DOM誘発性のカタレプシーの増強が認められた。また、線条体のD1,D2,mACh受容体の結合占有率の増大が認められた。さらにDOMの脳内移行の増大も認められた。
これらの知見から、CsAはBBB上に存在するP-gpを阻害することでDOMの脳内移行を増大させたことが示唆された。また、DOMの脳内濃度の上昇に伴い、線条体D1,D2受容体の結合占有率が上昇し、その結果DOM誘発性のカタレプシーが増強したことが示唆された。またこのとき同時にmACh受容体の結合占有率も上昇したが、mACh受容体を介したカタレプシー減弱作用は、D1,D2受容体の結合占有率の上昇によるカタレプシー増強作用より弱いことが示唆された。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (8件)

  • [文献書誌] Yamada Y, Matsuyama K, Iga T, et al.: "Kietic analysis of therapeutic dose of β-blockers for angina pectoris based on receptor occupancy theory"Yakugaku Zasshi. 119(7). 495-501 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada Y, Takayanagi R, Iga T, et al.: "Assessment of systemic adverse reactions induced by ophthalmic β-adrenergic receptor antagonists"J. Ocul. Pharmacol. Ther.. 17(3). 235-248 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] YamadaY, Matsuyama K, IgaT, et al.: "Kietic analysis of β-blockers for angina pectoris based onreceptor occupancy theory"Yakugaku Zasshi. 119(7). 495-501 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada Y, Takayanagi R, Iga T, et al.: "Assessment of systemic adverse reactions induced by ophthalmic β-adrenergic receptor antagonists"J. Ocul. Pharmacol. Ther.. 12(3). 235-248 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada Y, Matsuyama K, Iga T, et al.: "Kietic analysis of therapeutic dose of β-blockers for angina pectoris based onreceptor occupancy theory"Yakugaku Zasshi. 119(7). 495-501 (1999)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada Y, Takayanagi R, Iga T, et al.: "Assessment of systemic adverse reactions induced by ophthalmic β-adrenergic receptor antagonists"J. Ocul. Pharmacol. Ther.. 17(3). 235-248 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada Y,Matsuyama K,Iga T et al.: "Kinetic analysis of β-blockers for angina pectoris based on receptor occupancy theory"Yakugaku.Zasshi. 119・7. 495-501 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada Y,Takayanagi R,Iga T, et al: "Assessment of Systemic adverse reactions induced by ophthalmic β-adrenergic receptor antagonists"J,Ocul.Pharmacol.Ther,. (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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